Prospect Agenerase 15 mg/ml, solutie orala

Acest medicament a fost retras de pe piața din România.
Substanța activă: amprenavirum
Producator: Glaxo Wellcome UK Limited, Marea Britanie
Clasa ATC: [JO5AE]: >> >> >>
Grupa farmaceutică: inhibitor de proteaza

Indicații Agenerase 15 mg/ml, solutie orala:

Agenerase soluţie orală, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este indicat în tratamentul pacienţilor, adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 4 ani, cu infecţie HIV-1, care au primit anterior tratament cu inhibitori de protează (IP). Alegerea terapiei cu amprenavir trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi pe tratamentele urmate anterior de pacienţi.

Beneficiul soluţiei orale de Agenerase, amplificat cu ritonavir, nu a fost demonstrat nici în cazul pacienţilor netrataţi anterior cu IP, nici în cazul pacienţilor trataţi anterior cu IP.

Contraindicații:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Datorită riscului potenţial de toxicitate dat de conţinutul mare în propilenglicol, administrarea de Agenerase soluţie orală este contraindicată la copii cu vârsta sub 4 ani, gravide, pacienţi cu afectare sau insuficienţă hepatică şi pacienţi cu insuficienţă renală. Administrarea de Agenerase soluţie orală este de asemenea contraindicată la pacienţii trataţi cu disulfiram sau alte medicamente care reduc metabolizarea alcoolului (de exemplu metronidazol) şi produse care conţin alcool (de exemplu ritonavir soluţie orală) sau propilenglicol suplimentar.

Agenerase nu trebuie administrat împreună cu medicamente cu indice terapeutic mic care reprezintă substraturi pentru izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4). Administrarea simultană poate duce la inhibarea competitivă a metabolizării acestor medicamente şi posibilitatea apariţiei unor evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol cum ar fi aritmiile cardiace (de exemplu amiodaronă, bepridil, chinidină, terfenadină, astemizol, cisaprid, pimozid), deprimarea respiratorie şi /sau sedarea prelungită (de exemplu: triazolam şi midazolam administrate pe cale orală (pentru precauţii în cazul administrării pe cale parenterală a midazolamului) sau vasospasmul ori ischemia periferică şi ischemia altor ţesuturi, inclusiv ischemia cerebrală sau miocardică (de exemplu derivaţii de ergot).

Administrarea concomitentă de Agenerase cu doze mici de ritonavir şi rifampicină este contraindicată

În timpul administrării de amprenavir nu trebuie utilizate preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor clinice ale amprenavirului.

Administrare Agenerase 15 mg/ml, solutie orala:

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.

Trebuie accentuată tuturor pacienţilor importanţa respectării întregului regim recomandat de administrare a dozelor

Agenerase soluţie orală se administrează pe cale orală şi poate fi luat cu sau fără alimente.

Agenerase este disponibil sub formă de soluţie orală pentru utilizare în cazul copiilor sau al adulţilor care nu pot înghiţi capsule. Amprenavirul are o biodisponibilitate mai mică cu 14% în soluţia orală faţă de cel din capsule; de aceea, dozele de Agenerase capsule exprimate în mg nu sunt echivalente cu dozele de Agenerase soluţie orală exprimate în mg.

Pacienţii trebuie să întrerupă administrarea de Agenerase soluţie orală imediat ce pot să utilizeze forma farmaceutică de capsule.

Pacienţii cu vârsta ≥ 4 ani care nu pot înghiţi Agenerase capsule: doza recomandată de Agenerase soluţie orală este de 17 mg (1,1 ml)/kg de trei ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, fără a se depăşi doza totală zilnică de 2800 mg.

Interacţiunile farmacocinetice dintre amprenavir şi doze mici de ritonavir sau alţi inhibitori de protează nu au fost evaluate încă la copii. În plus, nu pot fi făcute nici un fel de recomandări în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de Agenerase soluţie orală şi doze mici de ritonavir; utilizarea acestei asocieri trebuie să fie evitată la această categorie de pacienţi.

Copii cu vârsta sub 4 ani: este contraindicată utilizarea de Agenerase soluţie orală la copiii cu vârsta sub 4 ani.

Vârstnici: nu au fost studiate farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa administrării amprenavir la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani.

Insuficienţă renală: deşi nu este considerată necesară ajustarea dozei de amprenavir la pacienţii cu insuficienţă renală, administrarea de Agenerase soluţie orală este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică: administrarea de Agenerase soluţie orală este contraindicată la pacienţii cu afectare sau insuficienţă hepatică (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului de la Agenerase Capsule pentru informaţii referitoare la prescriere).

Compoziție Agenerase 15 mg/ml, solutie orala:

Agenerase soluţie orală conţine amprenavir 15 mg/ml.

Lista excipienţilor

Propilenglicol, macrogol 400 (PEG 400), d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat, acesulfam de potasiu, zaharină sodică, clorură de sodiu, aromă artificială de struguri, aromă naturală de mentă, mentol, acid citric anhidru, citrat de sodiu dihidrat, apă purificată.

Precauții:

Pacienţii trebuie avertizaţi că Agenerase, sau orice altă terapie antiretrovirală actuală nu vindecă infecţia HIV şi că pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei HIV. Nu s-a dovedit că terapiile antiretrovirale actuale, inclusiv Agenerase, ar preveni riscul transmiterii HIV prin contact sexual sau prin contaminare cu sângele. Trebuie luate în continuare măsurile de protecţie corespunzătoare.

Ţinând cont de datele farmacodinamice actuale, amprenavirul trebuie utilizat în asociere cu cel puţin alte două antiretrovirale. În cazul monoterapiei cu amprenavir, apar rapid tulpini virale rezistente.

Boli hepatice: Principala cale de metabolizare a amprenavirului şi a excipientului propilenglicol este cea hepatică, de aceea Agenerase soluţie orală este contraindicat la pacienţi cu afectare sau insuficienţă hepatică.

Pacienţii care primesc Agenerase soluţie orală, mai ales cei cu insuficienţă renală sau cei cu capacitate scăzută de metabolizare a propilenglicolului (de exemplu cei de origine asiatică), trebuie monitorizaţi privind reacţiile adverse care pot să apară din cauza conţinutului mare de propilenglicol (550 mg/ml), cum ar fi convulsiile, stupoarea, tahicardia, hiperosmolaritatea, acidoza lactică, toxicitatea renală, hemoliza. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală, afectare sau insuficienţă hepatică, copii şi gravide. Este contraindicată administrarea concomitentă de Agenerase soluţie orală împreună cu disulfiram sau alte medicamente care reduc metabolizarea alcoolului (de exemplu metronidazol) şi produse care conţin alcool (de exemplu ritonavir soluţie orală) sau propilenglicol suplimentar).

Atenționări:

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacții adverse ale Agenerase 15 mg/ml, solutie orala:

Siguranţa
Agenerase a fost studiată la adulţi şi la copii cu vârste ≥ 4 ani, în studii clinice controlate, în asociere cu diferiţi alţi agenţi antiretrovirali. Evenimentele adverse despre care se consideră că se asociază cu administrarea de Agenerase sunt reprezentate de simptomele gastro-intestinale, erupţiile şi paresteziile orale/periorale. Majoritatea reacţiilor adverse asociate cu terapia cu Agenerase au avut o intensitate uşoară-moderată, debut precoce şi rareori au impus oprirea tratamentului. Pentru multe dintre aceste reacţii, nu este clar dacă sunt legate de administrarea de Agenerase, de tratamentele concomitente utilizate în management-ul infecţiei HIV sau de evoluţia infecţiei HIV.

Profilul de siguranţă la copii a fost similar cu cel observat la adulţi.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos, în funcţie de clasificarea MedDRA pe sisteme, aparate şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă utilizate sunt:

Foarte frecvente ≥ 1 din 10
Frecvente ≥ 1 din 100 şi < 1 din 10
Mai puţin frecvente ≥ 1 din 1000 şi < 1 din 100
Rare ≥1 din 10000 şi < 1 din 1000

Categoriile de frecvenţă pentru evenimentele de mai jos se bazează pe datele obţinute din studiile clinice şi din perioada de după punerea pe piaţă.

Majoritatea evenimentelor adverse de mai jos provin din două studii clinice (PROAB3001, PROAB3006) la subiecţi care nu au mai primit IP, la care s-a administrat Agenerase 1200 mg de două ori pe zi. Sunt incluse evenimentele (de grad 2-4) raportate de investigatorii studiului ca datorate medicaţiei studiului şi care au apărut la >1% dintre pacienţi, precum şi anomaliile de laborator de grad 3-4 apărute ca urmare a tratamentului. De menţionat că incidenţa evenimentelor adverse observate în grupurile de comparaţie nu a fost luată în considerare.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: Hipercolesterolemie
Frecvente: Hipertrigliceridemie, creşteri ale amilazelor, redistribuţie anormală a ţesutului adipos, anorexie
Mai puţin frecvente: Hiperglicemie

Hipertrigliceridemia, creşterile amilazelor şi hiperglicemia (de grad 3-4) au fost raportate în principal la pacienţi cu valori anormale la momentul iniţial.

Creşterile colesterolemiei au avut o severitate de gradul 3-4.

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV, inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea adipozităţii intraabdominale şi faciale, hipertrofia mamară şi acumularea de ţesut adipos la nivel cervical posterior (ceafă de bizon).

Redistribuţia ţesutului adipos a fost rară în studiul PROAB3001 cu amprenavir. Doar un caz (ceafă de bizon) a fost raportat la 113 (< 1 %) subiecţi care nu mai primiseră anterior tratament antiretroviral, trataţi cu amprenavir în asociere cu lamivudină/zidovudină pentru o perioadă medie de 36 de săptămâni. În studiul PROAB3006, au fost raportate şapte cazuri (3 %) la 245 de subiecţi care mai primiseră anterior INRT, trataţi cu amprenavir şi la 27 (11 %) din 241 de subiecţi trataţi cu indinavir, în asociere cu diferiţi INRT, pentru o perioadă medie de 56 săptămâni (p< 0,001).

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu anomalii metabolice cum ar fi hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi creşterea concentraţiei de acid lactic.

Tulburări psihice
Frecvente: Tulburări ale stării afective, tulburări depresive

Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
Frecvente: Parestezii orale/periorale, tremor, tulburări ale somnului

Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Diaree, greaţă, flatulenţă, vărsături
Frecvente: Dureri abdominale, disconfort abdominal, dispepsie, scaune moi

Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creşteri ale concentraţiei plasmatice a transaminazelor
Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie

Creşteri ale transaminazelor şi hiperbilirubinemie (de grad 3-4) au fost raportate în principal la pacienţii cu valori iniţiale anormale. Aproape toţi subiecţii cu valori anormale la testele funcţionale hepatice aveau infecţie cu virusul hepatitic B sau C.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Erupţie
Mai puţin frecvente: Edem angioneurotic
Rare: Sindrom Stevens Johnson

Erupţiile cutanate au fost în general uşoare-moderate, eritematoase sau maculopapulare, însoţite sau nu de prurit, apărând în timpul celei de-a doua săptămâni de terapie, şi au dispărut spontan în două săptămâni, fără a necesita întreruperea tratamentului cu amprenavir. O incidenţă mai mare a erupţiilor a fost raportată la pacienţii trataţi cu amprenavir în combinaţie cu efavirenz. Au apărut de asemenea reacţii cutanate grave sau care pun viaţa în pericol la pacienţii trataţi cu amprenavir.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

La administrarea inhibitorilor de protează, în special în asociere cu analogi nucleozidici, au fost raportate creşteri ale CPK, mialgii, miozită şi, rar, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Fatigabilitate
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (CART), pot să apară reacţii inflamatorii la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale.

Experienţa limitată cu Agenerase soluţie orală a arătat un profil de siguranţă similar cu cel pentru capsule.

La pacienţii care au mai primit IP, trataţi cu Agenerase capsule 600 mg de două ori pe zi şi doze mici de ritonavir, 100 mg de două ori pe zi, natura şi frecvenţa reacţiilor adverse (de grad 2-4) şi a anomaliilor de laborator de grad 3/4 au fost similare celor observate în cazul administrării de Agenerase singur, cu excepţia hipertrigliceridemiei şi concentraţiilor plasmatice crescute de CPK care au fost foarte frecvente la pacienţii trataţi cu Agenerase şi doze mici de ritonavir.

Supradozajul:

Există puţine raportări de supradozaj cu Agenerase. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru apariţia simptomelor de toxicitate, şi, în funcţie de caz, trebuie să se asigure tratament suportiv standard. Agenerase soluţie orală conţine o cantitate mare de propilenglicol. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea şi tratarea anomaliilor echilibrului acidobazic. Propilenglicolul poate fi îndepărtat prin hemodializă. Deoarece amprenavirul se leagă în mare parte de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă în reducerea concentraţiilor plasmatice ale amprenavir.

Interacțiuni cu alte medicamente:

Medicamente - interacţiuni

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Agenerase şi ritonavir cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei de efecte cortizonice sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei.

Metabolizarea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, lovastatina şi simvastatina, depinde foarte mult de CYP3A4, aşadar nu este recomandată utilizarea concomitentă de Agenerase şi simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Este necesară, de asemenea, precauţie în cazul utilizării concomitente de Agenerase şi atorvastatină, care este metabolizată într-o mai mică măsură de către CYP3A4. În această situaţie, trebuie luată în considerare o doză mai mică de atorvastatină. Dacă este indicat un tratament cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă pravastatina sau fluvastatina.

În cazul anumitor medicamente care pot determina reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol, cum ar fi carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, antidepresivele triciclice şi warfarina (monitorizarea INR - International Normalised Ratio) este disponibilă monitorizarea concentraţiilor; acest lucru ar trebui să reducă la minim riscul potenţialelor probleme legate de siguranţa administrării concomitente.

Nu este recomandată utilizarea de Agenerase concomitent cu halofantrina sau lidocaina (pe cale sistemică).

Anticonvulsivantele (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină) trebuie utilizate cu prudenţă. La pacienţii care iau concomitent aceste medicamente, Agenerase poate fi mai puţin eficace ca urmare a scăderii concentraţiilor plasmatice ale amprenavir.

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor terapeutice în cazul medicamentelor imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus, rapamicină) în cazul administrării simultane cu Agenerase.

Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente de Agenerase cu inhibitori de PDE5 (de exemplu sildenafil şi vardenafil).

Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente de Agenerase cu delavirdină.

În cazul administrării împreună cu Agenerase, se recomandă reducerea cu cel puţin 50% a dozelor de rifabutină.

Datorită potenţialului de interacţiuni metabolice cu amprenavirul, eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi modificată, dar nu există suficiente informaţii pentru a anticipa natura interacţiunilor. Din acest motiv, la femeile de vârstă fertilă sunt recomandate metode sigure alternative de contracepţie.

Administrarea concomitentă de amprenavir şi metadonă duce la o scădere a concentraţiilor de metadonă. De aceea, în cazul administrării concomitente de metadonă şi amprenavir, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru sindromul de sevraj la opiacee, mai ales dacă se administrează şi ritonavir în doze mici. În prezent nu pot fi făcute recomandări referitoare la ajustarea dozei de amprenavir în cazul administrării concomitente de amprenavir şi metadonă.

Agenerase soluţie orală conţine vitamină E (46 UI/ml) şi, de aceea, nu se recomandă suplimentarea cu vitamină E.

Agenerase soluţie orală conţine 1 mg potasiu pe ml. Acest lucru trebuie avut în vedere în cazul prescrierii la pacienţi cu funcţie renală redusă sau la cei care trebuie să respecte o dietă controlată în potasiu.

Agenerase soluţie orală conţine de asemenea 4 mg de sodiu pe ml. Acest lucru trebuie avut în vedere în cazul prescrierii la pacienţi care trebuie să respecte o dietă controlată în sodiu.

Erupţii / reacţii cutanate

Majoritatea pacienţilor cu erupţii uşoare sau moderate pot continua tratamentul cu Agenerase. Tratamentul adecvat cu antihistaminice (de exemplu cetirizină dihidroclorid) poate reduce pruritul şi grăbi dispariţia erupţiei. Administrarea Agenerase trebuie întreruptă definitiv în cazul în care erupţia este însoţită de simptome sistemice sau de simptome alergice sau de afectare a mucoaselor (vezi pct. 4.8).

Hiperglicemie

La pacienţii care au primit terapie antiretrovirală, inclusiv inhibitori de protează, au fost raportate cazuri noi de diabet zaharat, hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent. În unele dintre aceste cazuri, hiperglicemia a fost severă, iar în anumite cazuri a fost de asemenea asociată cu cetoacidoză. Mulţi dintre pacienţi aveau şi alte afecţiuni medicale, dintre care unele necesitau tratament cu medicamente a căror utilizare a fost asociată cu apariţia diabetului zaharat sau a hiperglicemiei. Testarea glicemiei trebuie realizată înaintea iniţierii terapiei cu Agenerase şi la intervale regulate pe durata terapiei.

Lipodistrofie

Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie) la pacienţii cu HIV. Consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt cunoscute în prezent. Mecanismul este incomplet cunoscut. S-a emis ipoteza existenţei unei conexiuni între lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază. Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta înaintată, şi cu factori legaţi de medicament cum ar fi durata lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examinarea clinică trebuie să cuprindă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos.

Hiperlipidemii

Tratamentul cu amprenavir a provocat creşteri ale concentraţiilor trigliceridelor şi colesterolului. Testarea trigliceridelor şi a colesterolului trebuie realizată înaintea iniţierii terapiei cu Agenerase şi la intervale regulate pe durata terapiei.

Tulburările lipidice trebuie tratate corespunzător

Pacienţii hemofilici

La pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează, a fost raportată creşterea frecvenţei hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate şi hemartroze spontane. La unii pacienţi s-a administrat factor VIII suplimentar. La peste jumătate din cazurile raportate tratamentul cu inhibitori de protează a fost continuat sau a fost reintrodus în cazul în care a fost întrerupt,. S-a evocat o legătură cauzală, deşi mecanismul de acţiune nu este încă elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie atenţionaţi în legătură cu posibilitatea creşterii frecvenţei hemoragiilor.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (CART), poate apare o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea CART. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Amprenavirul este metabolizat în principal la nivelul ficatului de către CYP3A4. De aceea, medicamentele care fie utilizează aceeaşi cale metabolică, fie influenţează activitatea CYP3A4 pot modifica farmacocinetica amprenavirului. De asemenea, în mod similar, amprenavirul poate modifica farmacocinetica altor medicamente care utilizează această cale metabolică.

Asocieri contraindicate
Substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic mic

Agenerase nu trebuie administrat împreună cu medicamente care conţin substanţe active cu indice terapeutic mic care reprezintă substraturi ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Administrarea concomitentă poate conduce la inhibarea competitivă a metabolizării acestor substanţe active, crescându-le astfel concentraţia plasmatică şi ducând la reacţii adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol ca de exemplu aritmii cardiace (de exemplu amiodaronă, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, chinidină, terfenadină) sau ischemia ori vasospasmul periferic (de ex. ergotamină, dihidroergotamină).

Rifampicina
Rifampicina este un inductor puternic CYP3A4 şi s-a demonstrat că determină o scădere cu aproximativ 82% a ASC a amprenavirului, care poate duce la eşec terapeutic din punct de vedere virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. În timpul încercărilor de a compensa expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează administraţi cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice. Administrarea concomitentă de rifampicină şi Agenerase asociat cu doze mici de ritonavir este contraindicată.

Sunătoare (Hypericum perforatum)
Concentraţiile serice de amprenavir pot fi reduse în cazul utilizării concomitente a preparatelor vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Acest lucru se datorează inducerii de către sunătoare a enzimelor care metabolizează medicamentul. De aceea preparatele vegetale care conţin sunătoare nu trebuie asociate cu Agenerase. Dacă un pacient a luat deja sunătoare, verificaţi concentraţiile de amprenavir şi, dacă este posibil, nivelul viral şi opriţi administrarea preparatelor care conţin sunătoare. La oprirea administrării de sunătoare pot creşte concentraţiile de amprenavir. Poate fi necesară ajustarea dozei de amprenavir. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare.

•De menţionat că următoarele date referitoare la interacţiuni au fost obţinute la adulţi.

Medicamente antiretrovirale

•Indinavir: ASC, Cmin şi Cmax ale indinavir au scăzut cu 38%, 27% şi, respectiv, 22%, în cazul administrării simultane cu amprenavir. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor modificări. ASC, Cmin şi Cmax ale amprenavirului au crescut cu 33%, 25% şi, respectiv, 18%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente, în cazul administrării simultane de indinavir şi amprenavir.

Saquinavir: ASC, Cmin ale saquinavir au scăzut cu 19% şi 48% şi Cmax a crescut cu 19%, în cazul administrării simultane cu amprenavir. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor modificări. ASC, Cmin şi Cmax ale amprenavirului au scăzut cu 32%, 14% şi, respectiv, 37%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente, în cazul administrării simultane de saquinavir şi amprenavir.

Nelfinavir: ASC, Cmin şi Cmax ale nelfinavir au crescut cu 15%, 14% şi, respectiv, 12%, în cazul administrării simultane cu amprenavir. Cmax a amprenavirului a scăzut cu 14%, în vreme ASC şi Cmin au crescut cu 9% şi, respectiv, 189%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente, în cazul administrării simultane de nelfinavir şi amprenavir (vezi de asemenea efavirenz mai jos).

Ritonavir: ASC şi Cmin ale amprenavir au crescut cu 65% şi, respectiv, 508%, iar Cmax a scăzut cu 30% în cazul administrării concomitente de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) şi amprenavir capsule (600 mg de două ori pe zi) comparativ cu valorile obţinute după amprenavir capsule în doză de 1200 mg de două ori pe zi. În studiile clinice au fost utilizate dozele de amprenavir de 600 mg de două ori pe zi şi de ritonavir de 100 mg de două ori pe zi; confirmând siguranţa şi eficacitatea acestui regim de administrare.

Agenerase soluţie orală şi ritonavir soluţie orală nu trebuie administrate împreună.

Lopinavir/ritonavir (Kaletra): într-un studiu de farmacocinetică, deschis, cu administrare a medicaţiei împreună cu alimente, ASC, Cmax şi Cmin ale lopinavir au scăzut cu 38%, 28% şi, respectiv, 52% în cazul administrării asociate de amprenavir (750 mg de două ori pe zi) şi Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir de două ori pe zi). În cadrul aceluiaşi studiu, ASC, Cmax şi Cmin ale amprenavir au crescut cu 72%, 12% şi, respectiv, 483% comparativ cu valorile obţinute după dozele standard de amprenavir (1200 mg de două ori pe zi).

Valorile Cmin plasmatice de amprenavir obţinute cu asocierea amprenavir (600 mg de două ori pe zi) Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir de două ori pe zi) sunt cu aproximativ 40-50% mai scăzute decât în cazul administrării asociate de amprenavir (600 mg de două ori pe zi) şi ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Suplimentarea cu ritonavir a unui regim combinat amprenavir plus Kaletra creşte valorile Cmin ale lopinavir, dar nu şi valorile Cmin ale amprenavir. Nu pot fi făcute recomandări în legătură cu dozele în cazul administrării concomitente de amprenavir şi Kaletra, dar este recomandată monitorizarea atentă, deoarece nu se cunoaşte siguranţa şi eficacitatea acestei asocieri.

•Zidovudină: ASC şi Cmax ale zidovudinei au crescut cu 31% şi, respectiv, 40% în cazul administrării simultane cu amprenavir. ASC şi Cmax ale amprenavir nu au fost modificate. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente în cazul administrării concomitente de zidovudină şi amprenavir.

Lamivudină: ASC şi Cmax ale lamivudinei şi, respectiv, ale amprenavir au fost nemodificate în cazul administrării concomitente a acestor două medicamente. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente în cazul administrării concomitente de lamivudină şi amprenavir.

Abacavir: ASC, Cmin şi Cmax ale abacavir au fost nemodificate în cazul administrării împreună cu amprenavir. ASC, Cmin şi Cmax ale amprenavir au crescut cu 29%, 27% şi, respectiv, 47%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente în cazul administrării concomitente de abacavir şi amprenavir.

Didanozină: nu au fost efectuate studii de farmacocinetică cu Agenerase administrat concomitent cu didanozină, însă, din cauza componentei antiacid, se recomandă ca didanozina şi Agenerase să se administreze la intervale de cel puţin o oră (vezi Antiacide mai jos).

•Efavirenz: S-a observat că, la adulţi, efavirenzul scade Cmax, ASC şi Cmin,se ale amprenavir cu aproximativ 40%. În cazul administrării concomitente de amprenavir şi ritonavir, efectul efavirenzului este compensat de efectul amplificator al ritonavirului. De aceea, dacă efavirenzul se administrează în asociere cu amprenavirul (600 mg de două ori pe zi) şi ritonavirul (100 mg de două ori pe zi), nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

În plus, dacă efavirenzul se administrează în asociere cu amprenavirul şi nelfinavirul, nu este necesară ajustarea dozelor pentru nici unul dintre medicamente.

Tratamentul cu efavirenz în asociere cu amprenavir şi saquinavir nu este recomandat, deoarece ar fi scăzută expunerea la ambii inhibitori de protează.

Nu pot fi făcute recomandări legate de doză în cazul administrării concomitente de amprenavir şi alt inhibitor de protează şi efavirenz la copii.

Nevirapină: Efectul nevirapinei asupra altor inhibitori de protează şi datele limitate disponibile sugerează faptul că nevirapina poate să scadă concentraţiile serice ale amprenavir.

Delavirdină: ASC, Cmax şi Cmin ale delavirdinei au scăzut cu 61%, 47% şi, respectiv, 88% în cazul administrării împreună cu amprenavir. ASC, Cmax şi Cmin ale amprenavir au crescut cu 130%, 40% şi, respectiv, 125%.

Nu pot fi făcute recomandări referitoare la doză în cazul administrării asociate de amprenavir şi delavirdină. Dacă aceste medicamente sunt utilizate concomitent este recomandată precauţie, deoarece delavirdina poate fi mai puţin eficace ca urmare a concentraţiilor plasmatice scăzute, posibil chiar sub nivelele terapeutice.

Antibiotice/antifungice

Rifabutină: administrarea asociată de amprenavir şi rifabutină a condus la o creştere cu 193% a ASC a rifabutinei şi la o creştere a evenimentelor adverse legate de rifabutină. Creşterea concentraţiei plasmatice a rifabutinei este posibil să fie rezultatul inhibării de către amprenavir a metabolizării CYP3A4 mediate a rifabutinei. În situaţiile clinice în care este necesară administrarea concomitentă de rifabutină şi Agenerase, este recomandată o reducere a dozelor de rifabutină cel puţin la jumătate, deşi nu sunt disponibile date clinice.

Claritromicină: ASC şi Cmin ale claritromicinei au fost nemodificate, iar Cmax a scăzut cu 10%, în cazul administrării împreună cu amprenavir. ASC, Cmin şi Cmax ale amprenavir au crescut cu 18%, 39% şi, respectiv, 15%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente în cazul administrării concomitente de claritromicină şi amprenavir.

Eritromicină: nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu administrare concomitentă de Agenerase şi eritromicină, însă, concentraţiile plasmatice ale ambelor medicamente pot fi crescute în timpul administrării concomitente a acestora.

Ketoconazol/ Itraconazol: ASC şi Cmax ale ketoconazol au crescut cu 44% şi, respectiv, 19% în cazul administrării împreună numai cu amprenavir. ASC de amprenavir a crescut cu 31% şi Cmax a scăzut cu 16%. Se aşteaptă o creştere similară a concentraţiilor de itraconazol ca pentru ketoconazol. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru nici unul dintre medicamente în cazul administrării concomitente de ketoconazol sau itraconazol şi amprenavir.

Metronidazol: Este contraindicată administrarea de Agenerase soluţie orală la pacienţii trataţi cu metronidazol.

Alte interacţiuni posibile

Alte medicamente, enumerate mai jos, incluzând exemple de substraturi, inhibitori sau inductori ai CYP3A4, pot duce la interacţiuni în cazul administrării concomitente cu Agenerase. Nu se cunoaşte şi nu a fost investigată semnificaţia clinică a acestor posibile interacţiuni. De aceea, în cazul administrării concomitente cu Agenerase, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru reacţii toxice asociate cu aceste medicamente.

Alcool şi inhibitori ai metabolizări alcoolului: Agenerase soluţie orală conţine propilenglicol (550 mg/ml), care este metabolizat în principal prin intermediul alcool dehidrogenazei. Din acest motiv, este contraindicată administrarea concomitentă cu disulfiram sau alte medicamente care reduc metabolizarea alcoolului (de ex. metronidazol) şi produse care conţin alcool (de ex. ritonavir soluţie orală) sau propilenglicol suplimentar.

Antiacide: pe baza datelor referitoare la alţi inhibitori de protează, este recomandabil să nu se administreze antiacide în acelaşi timp cu Agenerase, deoarece poate fi afectată absorbţia acestuia. Se recomandă ca antiacidele şi Agenerase să se administreze la interval de cel puţin o oră.

Substanţe active anticonvulsivante: administrarea concomitentă de substanţe active anticonvulsivante cunoscute ca inductoare enzimatice (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) împreună cu amprenavir poate conduce la o scădere a concentraţiilor plasmatice ale amprenavir. Aceste asocieri trebuie utilizate cu precauţie şi este recomandată monitorizarea concentraţiilor terapeutice.

Blocante de canale de calciu: amprenavirul poate determina creşterea concentraţiilor serice ale blocantelor canalelor de calciu cum ar fi amlodipina, diltiazemul, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nislodipina şi verapamilul, ceea ce poate conduce la o acţiune şi o toxicitate mai mare a acestor medicamente.

Medicamente pentru disfunţia erectilă: pe baza datelor cunoscute pentru alţi inhibitori de protează, este necesară precauţie la prescrierea inhibitorilor de PDE5 (de exemplu sildenafil şi vardenafil) la pacienţii care primesc Agenerase. Administrarea concomitentă cu Agenerase poate creşte marcat concentraţiile plasmatice ale inhibitorului de PDE5 şi numărul reacţiilor adverse asociate, inclusiv hipotensiune arterială, tulburări vizuale şi priapism.

Fluticazonă propionat (interacţiuni cu ritonavirul): într-un studiu clinic în care s-a administrat ritonavir capsule de 100 mg de două ori pe zi împreună cu 50 µg de fluticazonă propionat intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice ale fluticazon propionat au crescut semnificativ, în vreme ce concentraţiile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere de 90%: 82-89%). Pot fi aşteptate efecte de intensitate mai mare în cazul inhalării de fluticazonă propionat. A fost raportată apariţia de efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei, la pacienţii care au primit ritonavir şi fluticazonă propionat cu administrare intranazală sau inhalatorie; această situaţie poate să apară de asemenea şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către P450 3A, ca de exemplu budesonida. Prin urmare, administrarea concomitentă de Agenerase cu ritonavir şi a acestor glucocorticoizi nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice sau o trecere la un glucocorticoid care nu reprezintă un substrat al CYP3A4 (de exemplu beclometazona). În plus, în cazul opririi administrării de glucocorticoizi, este posibil ca reducerea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp. Până în prezent nu sunt cunoscute efectele expunerii sistemice mari la flucticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavir.

Inhibitorii de HMG-CoA reductază: este de aşteptat ca inhibitorii de HMG-CoA reductază, cum ar fi lovastatina şi simvastatina, a căror metabolizare depinde într-o mare măsură de CYP3A4, să aibă concentraţii plasmatice mult crescute în cazul administrării concomitente cu Agenerase. Deoarece concentraţiile crescute de inhibitori de HMG-CoA reductază pot determina apariţia miopatiei, inclusiv rabdomiolizei, asocierea acestor medicamente cu Agenerase nu este recomandată. Metabolizarea atorvastatinei depinde în mai mică măsură de CYP3A4. În cazul utilizării împreună cu Agenerase, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu depinde de CYP3A4 şi de aceea nu sunt de aşteptat interacţiuni cu inhibitorii de protează. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină.

Imunosupresoare: se recomandă monitorizarea frecventă a concentraţiilor terapeutice de imunosupresoare până la atingerea concentraţiilor plasmatice stabile, deoarece concentraţiile de ciclosporină, rapamicină şi tacrolimus pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu amprenavir.

Midazolam: midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitentă cu Agenerase asociat sau nu cu ritonavir poate provoca o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Nu s-a desfăşurat niciun studiu de interacţiune medicamentoasă privind administrarea concomitentă de Agenerase cu benzodiazepinele. Pe baza datelor pentru alţi inhibitori CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolamului se aşteaptă să fie semnificativ mai mari când midazolamul este administrat pe cale orală. De aceea Agenerase nu trebuie să fie administrat concomitant cu midazolam administrat pe cale orală (vezi pct. 4.3), pe de altă parte administrarea concomitentă de Agenerase şi midazolam administrat pe cale parenterală trebuie făcută cu precauţie. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente a midazolamului administrat pe cale parenterală cu alţi inhibitori de protează sugerează a posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului. Dacă Agenerase asociat sau nu cu ritonavir este administrat concomitent cu midazolam administrat pe cale parenterală, această administrare ar trebui făcută într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau o unitate similară care asigură o atentă monitorizare clinică şi o abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam.

Metadona şi derivaţii opioizi: administrarea concomitentă de metadonă şi amprenavir duce la o scădere a Cmax şi a ASC ale enantiomerului activ de metadonă (enantiomer R) cu 25% şi, respectiv, 13%, în vreme ce Cmax, ASC şi Cmin ale enantiomerului inactiv de metadonă (enantiomer S) au scăzut cu 48%, 40% şi, respectiv, 23%. În cazul administrării concomitente de metadonă şi amprenavir, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia sindromului de sevraj la opiacee, mai ales dacă se administrează şi ritonavir în doze mici.

Comparativ cu un lot de control istoric nepereche, administrarea concomitentă de metadonă şi amprenavir a condus la o scădere cu 30%, 27% şi 25% a ASC, Cmax şi, respectiv, Cmin serice ale amprenavir. Nu pot fi făcute în prezent recomandări referitoare la ajustarea dozei de amprenavir în cazul administrării simultane cu metadonă, din cauza inerentei încrederi scăzute în datele de la lotul de control istoric nepereche.

Anticoagulante orale: se recomandă o monitorizare mai frecventă a INR-ului (International Normalised Ratio) în cazul administrării de Agenerase împreună cu warfarină sau alte anticoagulante orale, din cauza unei posibile scăderi sau creşteri a efectului lor antitrombotic.
Steroizi: estrogenii şi progestativele pot interacţiona cu amprenavirul. Totuşi, informaţiile disponibile în prezent nu sunt suficiente pentru a stabili natura acestei interacţiuni. Administrarea concomitentă a 0,035 mg de etinilestradiol şi 1,0 mg de noretindron a dus la o scădere a ASC şi Cmin ale amprenavir cu 22% şi, respectiv, 20%, Cmax rămânând nemodificată. Cmin a etinilestradiol a crescut cu 32%, iar ASC şi Cmin ale noretindron au crescut cu 18% şi, respectiv, 45%. Sunt recomandate metode de contracepţie alternative pentru femeile aflate la vârstă fertilă.

Antidepresive triciclice: monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse ale antidepresivelor triciclice este recomandată în cazul în care acestea (de exemplu desipramina şi nortriptilina) sunt administrate concomitent cu Agenerase.

Paroxetină: concentraţiile plasmatice ale paroxetinei pot fi semnificativ reduse în cazul administrării concomitente cu amprenavir şi ritonavir. Mecanismul acestei interacţiuni rămâne necunoscut. Pe baza comparaţiilor cu datele anterioare, parametrii farmacocinetici ai amprenavirului nu au fost modificaţi de către paroxetină. De aceea, dacă paroxetina este administrată concomitent cu Agenerase şi ritonavir abordarea recomandată este o stabilire treptată a dozei, pe baza unei evaluări clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii cu doză stabilită de paroxetină care încep tratamentul cu Agenerase şi ritonavir, trebuie monitorizaţi pentru răspunsul antidepresiv.

Alte substanţe: concentraţiile plasmatice ale altor substanţe pot fi crescute de către amprenavir. Acestea includ substanţe precum: clozapina, cimetidina, dapsona şi loratadina. Unele substanţe (de exemplu lidocaina (pe cale sistemică) şi halofantrina) administrate împreună cu Agenerase pot determina apariţia de reacţii adverse grave. Nu se recomandă utilizarea lor concomitentă.

Administrarea de Agenerase 15 mg/ml, solutie orala în sarcină / alaptare:

Sarcina: nu există date adecvate privind utilizarea amprenavir la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Agenerase soluţie orală nu trebuie utilizat în timpul sarcinii din cauza riscului potenţial de toxicitate fetală datorită conţinutului de propilenglicol.

Alăptarea: în laptele femelelor de şobolan s-au identificat compuşi având legătură cu amprenavirul, dar nu se cunoaşte dacă amprenavirul este excretat în laptele uman. Un studiu privind reproducerea la femele gestante de şobolan, cu administrare începând din momentul nidaţiei şi continuând până la finalul perioadei de alăptare, a evidenţiat reducerea ritmului de creştere a greutăţii la descendenţi în timpul perioadei de alăptare. Expunerea sistemică a femelelor la care s-au evidenţiat aceste efecte, a fost similară expunerii la om după administrarea dozelor recomandate. Dezvoltarea ulterioară a descendenţilor, incluzând fertilitatea şi funcţia de reproducere, nu a fost influenţată de administrarea de amprenavir la mamă.

De aceea, se recomandă ca mamele tratate cu Agenerase să nu îşi alăpteze copiii. În plus, se recomandă ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Prezentare ambalaj:

Soluţia orală este limpede, de culoare galben deschis până la galben, cu aromă de struguri şi de mentă.


Flacoane albe din polietilenă cu densitate mare (HDPE) conţinând 240 ml soluţie orală. O măsură dozatoare a 20 ml este furnizată în cutie.
Alte medicamente cu substanța activă amprenavirum:
Medicamente cu indicații asemănătoare cu Agenerase 15 mg/ml, solutie orala(din aceeași clasă):
Dacă ați descoperit inexactități în prospectul Agenerase 15 mg/ml, solutie orala vă rugăm să ne sesizați printr-un mesaj rapid de pe pagina de contact. Mulțumim anticipat!
Echipa ROmedic nu încurajează autotratamentul. Este foarte periculos să luați medicație fără indicația medicului. Nu există medicament "sigur", toate au efecte adverse, dintre care unele pot fi fatale. Prospectul medicamentului nu este suficient...există medicamente care pot fi nocive doar în anumite condiții, nespecificate pe prospect. ROmedic nu își asumă responsabilitatea asupra efectelor pe care acest site le are asupra vizitatorilor.