Medicamentele antihipertensive

Medicamentele antihipertensive fac parte din numeroase clase farmaceutice, dar toate sunt prescrise cu scopul de a menține tensiunea arterială crescută în limite fiziologice. În general, ținta terapeutică în tratamentul hipertensiunii arteriale este reducerea tensiunii sistolice sub 130-140 mm Hg și a celei diastolice sub 80-90 mmHg. În funcție de stadiul bolii și starea generală de sănătate a pacientului, înainte de începerea tratamentului medicamentos (sau odată cu acesta) se insisă pe modificarea stilului de viață pentru a ține tensiunea sub control.

Odată confirmat diagnosticul, tratamentul corect și continuu al hipertensiunii arteriale este obligatoriu. Hipertensiunea arterială este o boală cronică ce nu poate fi vindecată, deși efectele optimizării stilului de viață pot fi, uneori, spectaculoase. Valorile mari ale tensiunii pe o perioadă lungă de timp sunt direct proporționale cu riscul de a dezvolta infarct de miocard, insuficiență cardiacă, accident vascular cerebral sau boală cronică de rinichi. Este foarte frecventă necesitatea asocierii a două clase de medicamente cu efect antihipertensiv pentru a atinge tensiunea arterială dorită.

Cele mai comune medicamente utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sunt: diuretice (indapamidă, amilorid), beta-blocante (metoprolol, propranolol, carvedilol), blocante de canale de calciu (nifedipină), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (captopril, enalapril), vasodilatatoare (hidralazină, minoxidil).

Tratamentului antihipertensiv are ca efecte adverse des întâlnite: durere de cap, amețeli, oboseală, bătăi lente sau neregulate ale inimii, retenție de lichide, simptome digestive (diaree, constipație, greață), tuse seacă, uscăciunea mucoaselor. [1, 2, 3]

Clasificare

Medicamentele antihipertensive pot fi clasificate în funcție de mecanismul de acțiune:

• Diuretice: tiazidice (hidroclortiazida, indapamida), de ansă (furosemid), economisitoare de potasiu (amilorid)
• Anti-adrenergice: beta-blocante (atenolol, bisoprolol, propranolol, pindolol), alfa-blocante (prazosin, doxazosin), agenți cu acțiune centrală (metildopa, clonidină)  
• Blocante de canale de calciu: dihidropiridinice (nifedipină, amlodipină), non-dihidropiridinice (diltiazem, verapamil)
• Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei:captopril, enalapril, perindopril
• Blocanți ai receptorului pentru angiotensină: losartan, candesartan, telmisartan
• Blocanți ai reninei: aliskiren
• Vasodilatatoare: minoxidil, hidralazină [3, 5]

Există și numeroase preparate comerciale care asociază două clase de antihipertensive, precum:
• Hidroclortiazida + captopril/ lisinopril/ enalapril
• Hidroclortiazida + candesartan/ telmisartan
• Diltiazem + enalapril
• Amlodipină + benazepril
• Amlodipină + valsartan

Mecanism de acțiune

Diuretice: Diureticele stimulează eliminarea de sodiu și apă din organism, scăzând volumul de lichid circulant din vasele de sânge. Ca și consecință, efortul cardiac este redus, iar rezistența pe care o opun vasele scade și ea; per total, are loc reducerea tensiunii arteriale. Există numeroase clase de medicamente diuretice, cu un mecanism intim de acțiune diferit, iar indicațiile fiecărora depind de contextul clinic. Diureticele alcătuiesc cea mai veche și frecvent utilizată clasă de medicamente antihipertensive și efectul lor este mai marcat în cazul pacienților cu hipertensiune sensibilă la sare.

Anti-adrenergice: Acestea funcționează prin blocarea receptorilor pentru catecolamine (beta și/sau alfa), prevenind acțiunile stimulatoare ale acestora asupra cordului și vaselor. Beta-blocantele pot fi neselective (acționează pe beta 1 și beta 2) sau “cardioselective” (acționează predominant pe beta 1, care se găsesc în număr mare la nivelul cordului). Nu este cunoscut cu precizie mecanismul prin care beta-blocantele scad tensiunea arterială. Pe de o parte, explicația pare a fi scăderea funcției cardiace, dar se investighează și rolul pe care l-ar avea asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Alfa-blocantele cu efect vasodilatator blochează receptorii alfa 1 de la nivelul vaselor, prevenind vasoconstricția. Există betablocante cu acțiune și pe receptorii alfa (carvedilol, labetalol).

Agenții care blochează efectele sistemului nervos simpatic la nivel central, prevenind creșterea tensiunii, sunt clonidina și metildopa.

Blocante de canale de calciu: Aceste medicamente relaxează peretele arterial (și miocardic) prin reducerea influxului de calciu în celulele musculaturii netede. Efectul este scăderea contractilității cordului și vasodilatație, cu reducerea tensiunii arteriale.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei: Angiotensina II este o substanță cu puternic efect vasoconstrictor. Secreția sa face parte din axul renină-angiotensină-aldosteron și este necesară prezența unei enzime specifice pentru ca angiotensina inactivă să se transforme într-o substanță cu activitate biologică. Blocarea acestei enzime previne vasoconstricția datorată angiotensinei II.

Blocanți ai receptorului pentru angiotensină: Efectul lor este similar inhibitorilor de enzimă de conversie a angiotensinei, prevenind activitatea acesteia pe vasele de sânge.

Blocanți ai reninei: Clasă de agenți farmacologici recent introduși în practică (cu un singur reprezentat aprobat), anulează efectele vasoconstrictoare ale axului renină-angiotensină-aldosteron. Scad eficient tensiunea arterială, cu puține fluctuații de-a lungul zilei.

Vasodilatatoare: Medicamente al căror rol principal este dilatația vaselor sangvine. Hidralazina este selectivă pe artere și are un mecanism de acțiune insuficient cunoscut. Minoxidil funcționează la nivel vascular prin stimularea eliberării de monoxid nitric, dar și prin deschiderea canalelor de potasiu; rezultatul este vasodilatație. Este folosit în tratamentul hipertensiunii în caz de eșec terapeutic cu alte clase de medicamente. [2, 3]

Farmacocinetică

Medicamentele antihipertensive au o farmacocinetică foarte variată, în funcție de clasă. Majoritatea substanțelor sunt administrate pe cale orală, cu o biodisponibilitate diferită. Blocantele de canale de calciu (cu excepția amlodipinei) au o biodisponibilitate scăzută datorită metabolizării intensive la primul pasaj hepatic. Beta-blocantele sunt absorbite și metabolizate diferit în funcție de liposolubilitatea lor – cele lipofile sunt absorbite complet, dar suferă un efect marcat al primului pasaj hepatic. Diureticele sunt bine absorbite din tubul digestiv și metabolizate într-un timp varibil (45 minute-4 ore).

Medicamentele antihipertensive se metabolizează hepatic și/ sau renal, în funcție de clasă. În unele cazuri rezultă metaboliți activi, iar alte medicamente sunt eliminate neschimbate. Eliminarea se realizează pe cale renală sau hepatică și poate fi necesară ajustarea dozei. În cazul beta-blocantelor și al blocantelor de canale de calciu, eliminarea se realizează preponderent pe cale hepatică. Majoritatea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei sunt eliminați renal, ceea ce implică ajustarea dozei în insuficiența renală sau stenoza bilaterală de arteră renală. Excepțiile sunt trandolapril și fosinopril, care sunt eliminați și la nivel hepatic. Blocanții receptorului pentru angiotensină (sartanii) sunt eliminați atât pe cale hepatică, cât și renal, în proporții variabile – irbesartan și telmisartan aproape complet hepatic, iar în cazul losartan și candesartan, clearence-ul hepatic este de 40-50%. [6, 7, 8, 9]

Indicații

Alegerea tratamentului medicamentos al hipertensiunii are în vedere gradul de severitate al afecțiuni și existența comorbidităților. Tratamentul hipertensiunii arteriale în funcție de grad, atunci când nu există comorbidități care impun un tratament specific, este:
• Pre-hipertensiune: 120-139/ 80-89 mmHg (nu este considerată patologică) – optimizarea a stilului de viață
• Hipertensiune stadiul I: 140-159/ 90-99 mmHg - diureticele tiazidice sunt prima linie de tratament; se pot utiliza și inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, blocanții receptorului pentru angiotensină, beta-blocante, blocante de canale de calciu, sau o combinație medicamentoasă
• Hipertensiune stadiul II: >= 160/ >=100 – necesită combinarea a două clase de antihipertensive, de obicei un diuretic tiazidic + un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei/ blocant al receptorului pentru angiotensină/ beta-blocant/ blocant de canale de calciu

Atunci când hipertensiunea arterială coexistă cu anumite afecțiuni, anumite terapii medicamentoase sunt mai eficiente:
• Diabet: diuretic, beta-blocant, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, blocant al receptorului pentru angiotensină, blocant de canale de calciu
• Boală renală cronică: inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, blocant al receptorului pentru angiotensină
• Insuficiență cardiacă: diuretic, beta-blocant, antagonist al aldosteronului, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, blocant al receptorului pentru angiotensină
• După un infarct miocardic: Beta-blocant, blocant al receptorului pentru angiotensină, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei
• Risc crescut de boală coronară: diuretic, beta-blocant, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, blocant de canale de calciu
• După un AVC, pentru prevenirea recurențelor: diuretic, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei

În cazul hipertensiunii arteriale secundare, tratamentului specific al bolii de bază se situează pe primul loc. Hipertensiunea datorată stenozei de arteră renală printr-un proces aterosclerotic, este tratată cu un diuretic în asociere cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei sau un blocant al receptorului pentru angiotensină.

În cazul urgențelor hipertensive, se urmărește scăderea cu circa 25% a tensiunii arteriale și apoi reducerea progresivă a acesteia până la 160/ 110 mmHg, urmând ca în următoarele 24-48 de ore tensiunea să fie readusă la normal. Se folosesc următoarele droguri, administrate intravenos:
• Nitroprusiat de sodiu
• Nitroglicerină (situații cu ischemie coronară)
• Nicardipină (se evită în insuficiența cardiacă acută)
• Labetalol (se evită în insuficiența cardiacă acută)
• Esmolol (util înainte de intervenția chirurgicală, în disecția de aortă)
• Hidralazină (utilă în eclampsie)
• Fenoldopam (se supraveghează atent pacienții cu glaucom)
• Enalaprilat (util în insuficiență de ventricul stâng; se evită în infarc miocardic acut)
Se evită nifedipina cu durata scurtă de acțiune, anterior intens folosită în tratamentul cazurilor urgente. [4, 5]

Modalități de administrare

Medicamentele antihipertensive se pot administra:
• Oral, în tratamentul cronic sau urgențele relative
• Intravenos, în urgențe
• Cutanat (patch-uri cu clonidină)

Contraindicații și precauții

În timpul unui tratament hipertensiv, poate fi necesară monitorizarea periodică a electroliților din sânge. Se urmăresc funcția renală și/sau hepatică, în special la pacienții cu patologii cunoscute ale acestor organe sau a pacienților în vârstă.

În cursul tratamentului hipertensiv, se investighează îndeaproape pacienții refractari la tratament. Aceștia sunt definiți ca acei pacienți la care nu se poate realiza controlul satisfăcător al tensiunii atunci când se asociază trei clase de antihipertensive, care includ, de preferință și un diuretic. După eliminarea erorii de diagnostic (măsurarea incorectă a tensiunii arteriale), una dintre primele cauze care trebuie suspicionată este conducerea greșită a terapiei diuretice. În plus, pacienții aparent refractari pot fi non-complianți la tratament.

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei realizează o creștere a potasiului sangvin, astfel încât se evită sursele suplimentare de potasiu sau situațiile clinice care evoluează cu hiperpotasemie (deshidratare, insuficiență cardiacă, etc. ) . Această clasă este contraindicată și în caz de angioedem în antecedente sau stenoză renală bilaterală.

Beta-blocantele pot fi contraindicate în astm, BPOC, hipotensiune sau bradicardie, atunci când potențialele riscuri sunt mai mari decât beneficiile așteptate.

Insuficiența cardiacă congestivă, arteroscleroza coronariană avansată, boala nodului sinusal, sindromul Wolf-Parkinson-White sau blocul atrio-ventricular contraindică utilizarea unui blocant de canale de calciu.

În cazul diureticelor, sunt necesare contraindicații ferme pentru a nu le utiliza în tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale. Este necesară supravegherea atentă a pacienților cu disfuncții renale sau hepatice și a celor cu gută. Diselectrolitemiile sunt relativ frecvente în tratamentul cu diuretice și trebuiesc prevenite sau corectate precoce. [4, 6, 7, 8, 10]

Efecte adverse

Efectele adverse pot fi specifice fiecărei clase de antihipertensive și fiecărei substanțe active în parte. Se recomandă citirea prospectului și adresarea la medic pentru orice simptom nou apărut odată cu medicația.

Per total, efectele adverse mai frecvente alte antihipertensivelor sunt:
• Hipotensiune permanentă sau ortostatică (vertij, pierderea conștienței)
• Tulburări de ritm cardiac (aritmii, palpitații, bradicardie)
• Simptome digestive (constipație, diaree)
• Tuse seacă (în cazul medicamentelor care acționează pe axul renină-angiotensină-aldosteron)

• Impotență
• Tulburări ale somnului

• Uscăciunea mucoaselor (fose nazale, cavitate orală, globi oculari) [13]

Sarcina și alăptarea

Hipertensiunea arterială necesită tratament medicamentos specific în două situații, pe perioada sarcinii:
Hipertensiunea cronică: În stadiul I se recomandă optimizarea stilului de viață; în cazul femeilor cu hipertensiune de gradul II sau tratament anterior cu multiple antihipertensive, se recomandă tratamentul medicamentos, odată ce tensiunea atinge 150-160 / 100-110 mmHg. Se utilizează metildopa sau labetalol, existând foarte puține date despre riscul prezentat de alte antihipertensive.

Preeclampsia: Este necesar inclusiv tratamentul medicamentos al hipertensiunii, deoarece valorile tensionale de grad relativ mic sunt recent instalate și pot vătăma organele-țintă. Se utilizează metildopa atunci când nașterea nu este plănuită în următoarele 48 de ore sau se utilizează agenți cu administrare parenterală, dacă nașterea va fi indusă în scurt timp.

Pentru mamele care alăptează, se recomandă întreruperea tratamentului medicamentos, în cazul unei hipertensiuni de gradul I. Majoritatea medicamentelor antihipertensive sunt excretate în laptele matern, dar nu au fost raportate efecte adverse la utilizarea metildopa, hidralazină, propranolol, labetalol. [4, 11]

Interacțiuni

Medicamentele antihipertensive au variate interacțiuni cu alte substanțe, droguri și alimente, aparținând de multiple clase farmaceutice. Atunci când este necesară asocierea a mai multe clase de medicamente cu efect antihipertensiv, se evită:
• Blocanții aldosteronului/ inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei + spironolactonă (risc de hiperpotasemie)
• Diuretice non-economisitoare de potasiu + beta-blocant (risc de hipopotasemie și torsada vârfurilor)
• Blocant de canal de calciu + beta-blocant (în special cele lipofile) [12]