Medicamentele antineoplazice

Medicamentele antineoplazice fac parte din mai multe clase farmaceutice care au drept scop eliminarea celulelor canceroase din organism. Numită în mod curent chimioterapie, această medicație poate fi utilizată pentru a eradica tumora complet, a o micșora pentru a interveni cu altă terapie (chirurgie, radioterapie) sau a ameliora simptomele, atunci când cancerul este incurabil.

Medicamentele antineoplazice includ chimioterapicele citotoxice, dar și agenții hormonali și terapiile biologice țintite. Chimioterapicele sunt incorporate în celulele canceroase și opresc dezvoltarea lor într-o anumită fază. Astfel, ele nu se mai pot reproduce, iar tumora își va reduce dimensiunile. Odată cu celulele maligne, și o parte din celulele normale ale organismului preiau aceste medicamente din circulație; unele celule pot repara defectele produse de chimioterapice, dar alte țesuturi sunt vătămate ca urmare a acestei terapii.

Medicamentele antineoplazice pot fi administrate sub formă de pilulă sau injecție ori perfuzie intravenoasă, în funcție de preparat, scopul terapuetic și starea pacientului. Există medicamente specifice pentru anumite tipuri de cancer și unele cu utilizare foarte largă în malignitățile umane.

Medicamente citostiatice utilizate mai frecvent includ: ciclofosfamida, doxorubicina, fluorouracil, metotrexat, cisplatin, carboplatin, citarabina, bleomicina sau vincristina. Hormono-terapia poate fi indispensabilă în anumite cancere (sân, endometru, prostată), iar substanțele mai des întâlnite sunt: tamoxifen, anastrozol, estrogeni, progesteroni, goserelină.

Efectele adverse ale medicamentelor antineoplazice sunt frecvente și pot include: greață, vărsături, slăbiciune, pierderea apetitului, diaree, oboseală, căderea părului, sângerări, anemie. [1, 2, 4]

Clasificare

După clasa farmaceutică și structura chimică, medicamentele antineoplazice se clasifică în:

1. Agenți alchilanți
• Derivați de azot muștar: clorambucil, estramustin
• Oxazofosforine: ciclofosfamida, ifosfamida
• Alchil sulfonați: busulfan
• Triazene: dacarbazina
• Derivați de etilen-amine: trietilenthiofosfamidă
• Săruri de platină: cisplatin, carboplatin
• Nitrozureice: carmustin, streptozocin

2. Antimetaboliți
• Analogi purinici: mercaptopurina, pentostatin, tioguanina, azatioprina
• Analogi pirimidinici: 5-fluorouracil, citarabina, floxuridina
• Antagoniști ai acidului folic: metotrexat

3. Antibiotice
• Antracicline: doxorubicina, idarubicina, daunorubicina
• Altele: Mitomicina, bleomicina, mitramicina, actinomicina

4. Agenți derivați din plante
• Derivați de epipodofilotoxine: etoposid, teniposid
• Alcaloizi de vinca: vincristina, vinblastina
• Taxani: paclitaxel

5. Agenți antineoplazici diverși: L-asparginaza, hidroxiureea, procarbazina, hexametilmelamină, mitotan

6. Analogi și antagoniști hormonali
• Estrogeni, anti-estrogeni: tamoxifen
• Progestative
• Androgeni, anti-androgeni: flutamid
• Antagoniști ai stomatostain: octreotid
• Antagoniști LH-RH: buserelin, leuprolid

7. Anticorpi monoclonali

8. Agenți imunomodulatori
• Interferoni: IFN alfa-2a, IFN alfa-2b
• Levamisol
• Interleukine [2, 3]

Mecanism de acțiune

Agenți alchilanți: Sunt cea mai mare clasă de medicamente antineoplazice. Aceștia interferă cu celulele canceroase în orice stadiu al dezvoltării lor, modificând structura ADN-ului și prevenind multiplicarea celulelor tumorale. Realizează acest lucru prin introducerea unei grupări alchil la nivelul unei grupări nucleofile (amino, fosfat, hidroxil, carboxil) din celula malignă. În funcție de punctul de legare, compușii din această clasă pot determina în celula-țintă: producerea de proteine aberante, întreruperea lanțului ADN, inhibarea sintezei și transcripției ADN. Aceste consecințe intracelulare pot avea loc și în interiorul celulelor sănătoase.

Antimetaboliți: Aceștia sunt agenți cu o structură chimică foarte apropiată de cea a unor compuși utilizați de către celula tumorală (nucleotide, vitamine, aminoacizi). Sunt introduse în celulă în faza de sinteză („S”) a vieții celulare. Pot fi integrate în ADN sau utilizate pentru activitatea enzimatică, dar neavând activitate biologică, vor bloca funcțiile celulare.

Antibiotice: Antraciclinele funcționează prin intercalarea între perechile de baze ale ADN-ului tumoral. Rezultatul este ruperea unui lanț de ADN și inhibiția sintezei de ADN și ARN. În plus, doxorubicina formează radicali activi care atacă macromoleculele din țesutul-țintă. Acest lucru ar putea explica și cardio-toxicitatea crescută a antraciclinelor. Alte antibiotice antineoplazice acționează într-un mod similar (idarubicina), ca și agenți alchilanți (mitomicina) sau prin alte mecanisme. Bleomicina atacă ADN-ul în fazele celulare G2 și M prin radicalii liberi hidroxil și superoxid. Mithramicina (plicamicina) este utilizată pentru hipercalcemiile maligne amenințătoare de viață, întrucât este un compus foarte toxic.

Inhibitori ai mitozei: Medicamentele antineoplazice cu acest mecanism sunt mai active în timpul fazei M (de mitoză) a vieții celulare. Includ alcaloizii de vinca, taxanii și estamustin. Acești compuși acționează prin legarea de filamentele de tubulină, prevenind depolimerizarea și formarea fusului de diviziune necesar mitozei.  

Inhibitori ai topoizomerazelor: Topoizomerazele I și II sunt enzime utilizate pentru separarea celor două lanțuri nucleotidice în cursul replicării ADN-ului. Epipodofilotoxinele se leagă de topoiromeraza II, având maximul de activitate în fazele celulare S și G2. Topoizomeraza I este blocată de irinotecan și topotecan.

Terapiile hormonale: Corticosteroizii pot fi utilizați ca și agenți chimioterapici, în tratamentul unor neoplazii precum mielomul multiplu, leucemii, limfoame sau pot fi agenți adjuvanți, folosiți pentru a reduce din efectele adverse ale medicamentelor antineoplazice. Hormono-terapia implică administrarea unor analogi structurali pentru a opri dezvoltarea tumorilor hormono-dependente (estrogeni, progesteron, androgeni). Totodată, antagoniștii hormonali stopează producția endogenă a hormonilor care stimulează cancerul.

Agenți biologici: Folosirea de molecule țintite împotriva unor particule specifice celulelor tumorale a permis reducerea efectelor secundare ale chimioterapicelor. Anticorpii (imatinib, gefitinib) sunt compuși sintetici direcționați împotriva unor proteine specifice (receptorul pentru factorul de creștere epidermal, enzime, etc). În terapia cancerului, pot fi folosiți și agenți imunomodulatori precum talidomida sau lenalidomida. [2, 3]

Farmacocinetică

Medicamentele antineoplazice au o farmacocinetică foarte variată, făcând parte din clase farmaceutice foarte diverse.
Unele pot fi administrate pe cale orală (ciclofosfamida, clorambucil, nitrozureice, busulfan, metotrexat, unii analogi nucelotidici), iar altele nu se absorb din tractul gastrointestinal (antraciclinele). Pentru unii compuși, biodisponibilitatea limitată sau variabilă în cazul administrării enterale recomandă această cale doar pentru tumorile de dimensiuni mici sau pentru tratamentul paleativ al cancerului. Distribuția insuficientă a anumitor chimioterapice în țesuturi precum creierul sau testiculele poate fi o cauză de recidivă tumorală.

Numeroase medicamente antineoplazice formează compuși activi ce persistă în plasmă mult timp după ce agentul inițial nu mai este detectabil. Metabolizarea medicamentelor antineoplazice se realizează la nivel hepatic sau renal. Multe chimioterapice au un interval de siguranță mic, cu limita de demarcație între doza terapeutică și cea toxică neclară. Cunoașterea căii de eliminare pentru fiecare compus în parte este esențială pentru limitarea toxicității în cazul pacienților cu disfuncție hepatică sau renală. [3]

Modalități de administrare

Per total, medicamentele antineoplazice pot fi administrate:
• Oral
• Parenteral: intravenos, intramuscular, subcutanat
• Intracavitar (pleură, peritoneu): cisplatin, bleomicină, etoposid (efuziuni tumorale, cancer ovarian)
• Intratecal: metrotrexat (meningită carcinomatoasă)
• Topic: 5-fluorouracil (cancer de piele)

Unii agenți chimioterapici sunt mai eficienți dacă sunt administrați în flux continuu (perfuzie intravenoasă) sau în doze foarte frecvente. Acest lucru este în special valabil pentru medicamentele care sunt mai potente într-o fază a vieții celulare și/sau a celor cu semi-viață scurtă (citarabina, bleomicina). La polul opus, unele medicamente (cum este ciclofosfamida) ating maximul de eficiență atunci când sunt administrate în cicluri intermitente cu doze mari. [3]

Indicații

Există medicamente antineoplazice aprobate pentru utilizarea în numeroase tipuri de malignități. Cele mai frecvente cancere și medicamentele care pot fi folosite în tratamentul lor sunt:
• Cancer pulmonar: metrotrexat, cisplatin, carboplatin, gemcitabină, paclitaxel, bevacizumab, crizotinib, afatinib (cancer non-microcelular); metotrexat, etoposid, topotecan (cancer microcelular)
• Cancer de sân: metrotrexat, doxorubicină, fluorouracil, paclitaxel, gemcitabină, ciclofosfamidă, tamoxifen
• Cancer de prostată: prednison, cabazitaxel, docetaxel, abiratenon, leuprolid acetat, sipuleucel-T, enzalutamid
• Cancer de colon: fluorouracil, irinotecan, bevacizumab, oxaliplatin, regorafenib
• Cancer testicular:bleomicină, cisplatină, etoposid, ifosfamidă, vinblastină, dactinomicină
• Cancer de ovar: bleomicină, doxorubicină, ciclofosfamidă, cisplatină, carboplatină, gemcitabină, paclitaxel, topotecan
• Melanom malign:dacarbazină, trametinib, dabrafenib, aldesleukin, interferoni
• Cancer osos: metrotrexat, doxorubicină
• Leucemie acută limfoblastică: citarabină, ciclofosfamidă, daunorubicină, doxorubicină, metrotrexat, mercaptopurină, vincristină, imatinib, ponatinib
• Leucemie acută mieloblastică:doxorubicină, citarabină, trioxid de arsenic, daunorubicină, vincristină
• Leucemie cronică limfocitică: clorambucil, ciclofosfamidă, fludarabină, alemtuzumab, ofatumumab
• Leucemie cronică mieloidă:ciclofosfamidă, citarabină, imatinib, nilotinib, bosutinib
• Cancerul capului sau al gâtului: metrotrexat, fluorouracil, cisplatin, docetaxel, bleomicină

Numeroase malignități răspund mai bine la asocierea mai multor clase de antineoplazice, cu efect cumulativ. Deoarece într-o tumoră nu toate celulele sunt identice, susceptibilitatea la medicamente este heterogenă. Asocierea drogurilor cu mecanisme de acțiune diferite crește șansa de a distruge celulele tumorale într-o proporție mare. Alegerea unor medicamente cu toxicitate diferită în doze eficiente dar cât mai reduse poate scădea riscul de vătămarea a unui organ.
Printre regimurile multi-drog bine studiate și eficiente se numără și:
• Carboplatin-Taxol (paclitaxel): cancer pulmonar non-microcitar extins sau cancer ovarian
• MOPP (mecloretamină, oncovin = vincristină, procarbazină, prednison), ABVD (adriamicină, bleomicină, vinblastină, decarbazină): limfom Hodgkin
• AC-T (adriamicină, ciclofosfamidă, taxol), CAF (ciclofosfamidă, adriamicină, fluorouracil), MMM (mitomicină, metotrexat, mitoxantron): cancer de sân
• ADE (citarabină, daunorubicină, etoposid): leucemie acută mieloblastică

Cel mai frecvent, curele medicamentoase antineoplazice se administrează într-o perioadă de câteva zile, urmată de o pauză. Acest lucru este necesar datorită toxicității crescute a acestor medicamente, în special la nivelul măduvii osoase. Uneori, in perioada de pauză, poate fi administrat un tratament fără efecte mielo-supresive. Sunt necesare în jur de 6-8 cure de medicamente antineoplazice, în cazul malignităților curabile. [3, 4]

Contraindicații și precauții

Medicamentele antineoplazice au o multitudine de contraindicații specifice fiecărei substanțe în parte, datorită toxicității lor severe. Acestea sunt luate în considerare de către medic atunci când sunt evaluate potențialele beneficii și riscuri pentru pacient.

Per total, contraindicațiile medicamentelor antineoplazice pot fi:
• Refuzul pacientului
• Alergie la substanța activă sau excipienți
• Sarcina (în special primul trimestru)
• Citopenii (anemie, leucocitopenie, trombocitopenie severe)
• Intervenție chirurgicală recentă, traumatism deschis sever, infecție constituită
• Disfuncție hepatică sau renală severă
• Disfuncție cardio-vasculară sau pulmonară severă
• Efecte adverse foarte severe [1, 3]

Efecte adverse

Chimioterapia este, per total, un tratament medicamentos toxic, însoțit de numeroase efecte adverse. Acestea sunt specifice fiecărui preparat și, datorită frecvenței lor, trebuie explicate în detaliu pacientului ce urmează un regim antineoplazic.

În general, medicamentele antineoplazice pot avea următoarele efecte nedorite:
• Simptome generale: fatigabilitate, astenie, dureri musculare și articulare
• Simptome digestive: reducerea apetitului, greață, vărsături, diaree
• Simptome ale sistemului reproducător: diminuare a libidoului, infertilitate
• Simptome dermatologice: alopecie, modificări de culoare sau constitență a unghiilor, prurit, deshidratare a pielii, sensibilitate la soare
• Efecte pe sistemul hematopoietic: mielosupresie, cu citopenii pe diferite linii, având ca urmări anemia, susceptibilitatea crescută la infecții sau sângerare
• Simptome urinare: incontinență, infecții ale tractului urinar
• Altele: retenție de lichide, uscăciune a mucoaselor [5]

Sarcina și alăptarea

În general, chimioterapia administrată în primul trimestru de sarcină are consecințe mai nefaste asupra fătului decât în restul sarcinii. Din acest motiv, diagnosticarea unei malignități în primul trimestru de sarcină poate indica întreruperea sarcinii. Pentru cancerele diagnosticare în ultimele două trimestre de sarcină, regimurile medicamentoase antineoplazice individualizate pot reduce riscul asupra fătului; totuși, și în acest caz se poate practica întreruperea sarcinii. Pentru unele cancere diagnosticate în ultimul trimestru de sarcină, inducerea nașterii înainte de termen și amânarea cu o perioada scurtă a chimioterapiei pare a oferi șanse bune atât mamei, cât și fătului.

Majoritatea chimioterapicelor induc o perioadă de infertilitate, de obicei tranzitorie, atât la femei, cât și la bărbați. Nu se cunoaște un interval sigur între tratamentul cu medicamente antineoplazice și o sarcină.

Medicamentele antineoplazice se elimină în laptele matern și este contrindicată alăptarea pe perioada tratamentului. Nu se cunosc cu precizie efectele asupra fătului, deoarece nu există suficiente studii care să le documenteze. Se bănuiește un risc de apariție a neutropeniei, imunosupresie sau mielosupresie sau reducere a creșterii atunci când nou-născutul ar fi expus la chimioterapicele excretate prin laptele matern. [6]

Interacțiuni

Medicamentele antineoplazice au interactiuni multiple și specifice fiecărei clasă farmaceutică și substanțelor active în parte. Cunoașterea interacțiunilor specifice este foarte importantă pentru evaluarea eficienței și toxicității unui preparat oncologic.

Deși majoritatea medicamentelor antineoplazice sunt administrate pe cale parenterală, există și substanțe eficiente la administrarea orală. Unele dintre acestea pot fi influențate de co-administrarea de alimente – de exemplu, clorambucil are o absorbție mai lentă și semnificativ redusă atunci când este administrat pe stomacul gol. La polul opus, estramustin are o absorbție redusă atunci când este administrat împreună cu lapte sau alte alimente.
Medicamentele antineoplazice metabolizate hepatic pot interacționa cu alte substrate medicamentoase ale aceleiași enzime (CYP). Acționând ca inductori sau inhibitori enzimatici, alte medicamente (rifampicină, ketoconazole, unele anti-emetice) pot crește sau reduce concentrația plasmatică a chimioterapicelor. Medicamentele antineoplazice pot interacționa și cu medicația folosită pentru a combate SIDA, tot din cauza metabolizării în sistemul CYP.

Atunci când sunt în plasmă, drogurile antineoplazice care circulă preponderent legate de proteinele plasmatice pot interfera cu alte medicamente transportate în aceeași manieră (de exemplu warfarina).

Toxicitatea anumitor substanțe antineoplazice este crescută de co-administrarea de medicamnte cu efecte secundare pe aceleași sisteme sau organe. De exemplu administrarea cisplatin concomitent cu rituximab, antibiotice aminoglicozide sau amfotericina B crește riscul de nefrotoxicitate.

Atunci când abordarea terapeutică este chimioterapia multi-drog, trebuie luate în considerare posibilele interacțiuni (pozitive sau negative) între medicamentele antineoplazice. De exemplu activitatea fluorouracilului este potențată, în cancerul colorectal, atunci când este administrat concomitent cu leucovorin. Totodată, un astfel de efect sinergic crește și severitatea efectelor adverse. [7]