Medicamentele antibiotice

Antibioticele sunt un grup de medicamente cu utilizare foarte largă, folosite pentru combaterea infecțiilor bacteriene. Acestea distrug bacteriile sau le opresc suficient de mult dezvoltarea astfel încât sistemele naturale de apărare ale organismul să le elimine. Antibioticele sunt folosite în numeroase tipuri de infecții constituite sau pentru prevenția acestora, la pacienții cu risc crescut (înainte și după operații, pacienți imunocompromiși).

Medicamentele antibiotice nu sunt utile pentru tratamentul infecțiilor virale și administrarea lor în acest context clinic este chiar detrimentală, încât favorizează colonizarea ulterioară cu bacterii rezistente la antibiotic. Un alt aspect esențial în tratamentul cu antibiotice este finalizarea tratamentului, așa cum a fost el prescris de către medic. Chiar dacă simptomele se îmbunătățesc sau dispar cu totul, infecția nu este neapărat vindecată. În plus, acest lucru crește șansa selectării unor bacterii rezistente la antibiotic.

Antibioticele sunt prezente sub numeroase forme de administrare. Tratamentul sistemic se poate realiza pe cale orală (pilule, pulbere dizolvabilă în apă, sirop) sau parenterală (intramuscular, intravenos). Local, există preparate antibiotice sub formă de pulbere, gel, unguent, spray, ovule sau supozitoare.

Există numeroase clase de antibiotice, unele eficiente în eradicarea multor specii de bacterii (numite „cu spectru larg”) și unele cu specificitate crescută („cu spectru îngust”). Alegerea antibioticului se realizează uneori empiric, ținând cont de microorganismul care cauzează cel mai frecvent un anumit tip de infecție. Indicată, însă, este realizarea culturii bacteriologice din țesut infectat, identificării germenului reponsabil și determinarea sensibilității acestuia la anumite antibiotice. În acest fel, se minimalizează riscul de apariție a rezistenței la antibiotic.

Printre medicamentele antibiotice cu utilizare în infecțiile comune se numără și: penicilinele (penicilina G, amoxicilina), Augmentin (amoxicilină + acid clavulanic), cefalosporinele (cefaclor, ceftriaxone), tetraciclinele (tetraciclina, doxiciclina), fluorochinolonele (ciprofloxacin, ofloxacin) sau macrolidele (eritromicina, claritromicina).

Efectele adverse ale antibioticelor diferă în funcție de clasă. Cel mai des, medicamentele antibiotice pot determina simptome digestive ușoare (greață, diaree, balonare) sau o reacție alergică. Sensibilitatea la soare sau colorarea dinților în creștere în galben sunt efecte secundare specifice tetraciclinelor. Unele antibiotice pot fi toxice pentru rinichi, ficat sau aparatul auditiv. [1, 2, 5]

Clasificare

În funcție de structura chimică, medicamentele antibiotice pot fi clasificate în:

Beta-lactamice
• Peniciline: penicilina G, meticilina, ampicilina, amoxicilina, cloxacilina, carbenicilina
• Cefalosporine: generația I (cefazolin, cefalexin, cefapirin), generația a II-a (cefaclor, cefuroxime), generația a III-a (cefcapene, cefixime, cefotaxime, ceftriaxone, cefodizime), generația a IV-a (cefclidine, cefuzopran, cefpirome, cefquinome)
• Carbapeneme: ertapenem, meropenem
• Acid clavulanic
• Monobactame: aztreonam

Aminoglicozide: amikacina, streptomicina, neomicina, gentamicina, kanamicina, tobramicina
Tetracicline: minociclina, doxiciclina, tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina
Macrolide: azitromicina, eritromicina, claritromicina, diritromicina, claritromicina, telitromicina, roxitromicina
Fluorochinolone: ciprofloxacin, levofloxacin, ofloxacin, norfloxacin
Polipeptide: polimixine (polimixina B, neosporina) bacitracina
Glicopeptide: vancomicina, teicoplanin, televancin
Lipopeptide: daptomicina
Sulfonamide: sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfamethoxazole
Lincosamide: clindamicina, lincomicina
Nitrofurani: furazolidon, nitrofurantoin
Altele: acid fusidic, cloramfenicol, metronidazol, fosfomicina, tinidazol

Medicamente utilizate în tratamentul infecțiilor cu micobacterii reprezintă o clasă aparte: dapsona, etambutol, izoniazida, pirazinamida, rifampicina, streptomicina, capreomicina, etionamida

În funcție de efectul pe care îl au asupra bacteriilor, antibioticele pot fi:
Bacteriostatice: tetracicline, sulfonamide, macrolide, lincosamide, cloramfenicol
Bactericide: fluorochinolone, cefalosporine, derivații de penicilină, carbapenemele, monobactamele, vancomicina

Mecanismul de acțiune împarte principalele clase de antibiotice în:
• Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian: peniciline, cefalosporine, inhibitori de beta-lactamază, carbapeneme, polimicine, bacitracină, vancomicină
• Inhibitori ai sintezei de proteine bacteriene: inhibitori ai unității ribozomale 50s– macrolide, streptogramine, clindamicină, cloramfenicol; inhibitori ai unității 30s – tetracicline, aminoglicozide
• Inhibitori ai sintezei ADN bacterian: fluorochinolonele, metronidazol
• Inhibitori ai sintezei ARN bacterian: rifampicina
• Inhibitori ai sintezei de acid folic: trimetroprim, sulfonamide
• Inhibitori ai sintezei de acid micolic: izoniazida [3, 4, 6]

Mecanism de acțiune

Inhibitorii sintezei de perete bacterian

Beta-lactamicele: Această clasă de medicamente inhibă formarea peretelui bacterian. Deoarece au o structură similară unei substanțe din structura peptidoglicanului, beta-lactamicele se leagă de enzima responsabilă de asamblarea finală a acestei componente bacteriene. Astfel, unii polimeri lineari de peptigloglican nu pot fi asamblați în structura de rezistență utilizată în peretele bacterian. Fiind fragilizat, peretele permite trecerea apei și liza celulară prin osmoză, atunci când bacteria se află într-un mediu hipoton.
Vancomicina țintește un stadiu mai precoce al formării peptidoglicanului, inhibând legarea pentapeptidelor de membrana celulară. Bacitracin stopează formarea peretelui bacterian prin inhibarea formării de polimeri liniari din acid N-acetil muramic și N-acetil glucozamină.

Inhibitorii sintezei de proteine

Aceste medicamente antibiotice țintesc producția bacteriană de proteine, având un efect bacteriostatic. Acest lucru se realizează prin inhibarea translației sau a transcripției, prin legarea la subunitățile ribozomale (50s, 30s). Specificitatea unor antibiotice pentru bacterii se datorează afinității pentru subunitățile specifice procariotelor. În plus, ribozomii mitocondriali din celulele umane normale, similari cu cei bacterieni, sunt protejați de atacul antibiotic de către membrana mitocondrială.

Inhibitorii de sinteză a acizilor nucleici

Aceste medicamente blochează enzime specifice bacteriilor pentru a opri procesul de sinteză sau condensare a acizilor nucleici. De exemplu, pot fi inhibate polimeraze diferite de cele din celulele eucariote sau o enzimă numită giraza, responsabilă de superspiralarea ADN. Aceste medicamente sunt bacteriostatice.
Metronidazol și rifampicina, care acționează prin mecanisme aparte pentru a inhiba ADN, respectiv ARN, sunt bactericide.

Inhibitorii sintezei de acid folic

Acești agenți antibacterieni acționează fie în etapele intermediare ale producției endogene de folați (stadiul de p-aminobenzoat), fie asupra enzimelor reponsabile de etapele finale (fiind, structural, analogi de folați). Folații sunt necesari sintezei de acizi nucleici, iar unele bacterii pot sintetiza acest compus în interiorul celulei, dar nu îl pot obține din mediu. Fiind blocată calea endogenă de producere a folaților, efectul este unul bacteriostatic.

Inhibitorii sintezei de acid micolic

Aceste medicamente acționează asupra bacteriilor care conțin acid micolic în perete (micobacterii, inclusiv bacilul tuberculozei). Izoniazida are efect bacteriostatic, atunci când micobacteriile se multiplică lent și bactericid, atunci când microorganismele se divid rapid.

Farmacocinetică

Majoritatea antibioticelor au o absorbție intestinală satisfăcătoare și pot fi administrate pe cale orală – fluorochinolonele se absorb în cantite de 90%. Altele, însă, sunt prost absorbite din tractul digestiv, fiind mai potrivite pentru administrarea parenterală (intravenos – vancomicina, gentamicina).

Distribuția antibioticelor depinde, în continuare, și de afinitatea lor pentru lipide. Medicamentele lipofile tind să aibă un volum de distribuție mai larg, penetrează mai bine în țesuturile profunde și sunt metabolizate mai frecvent pe cale hepatică. Acestea sunt macrolidele, fluorochinolonele, rifampicina, linezolid. Antibioticele hidrofile se situează la polul opus, având un volum de distribuție mai redus, eliminare hepatică neschimbată și clearence crescut la pacienții cu infecții sistemice. Acestea includ beta lactamicele, glicopeptidele, aminoglicozidele. Farmacocinetica fiecărei clase medicamente sau a preparatelor antibacteriene în parte contribuie la selectarea unui agent terapeutic potrivit contextului clinic. De exemplu, boala renală cronică contraindică utilizarea nitrofurantoin, iar insuficiența renală acută contraindică aminoglicozidele, antibiotice puternic nefrotoxice.

Farmacodinamica antibioticelor este și ea importantă în alegerea agentului potrivit. Antibioticele pot distruge bacteriile în mai multe maniere:
• Timp-dependent: beta lactamice, macrolide, tetracicline, streptogramine, cloramfenicol
• În funcție de concentrația de substanță activă: fluorochinolone, aminoglicozide, metronidazol

Persistența efectului asupra bacteriilor, după întreruperea tratamentului este diferită pentru bacteriile gram-pozitive (eficiente sunt: beta-lactamice, glicopeptide, fluorochinolone, tetracicline, rifampicină) și cele gram-negative (aminoglicozide, fluorochinolone, carbapeneme, rifampicină). [7, 8, 9]

Modalități de administrare

Medicamentele antibiotice pot fi administrate pe cale:
• Orală
• Injectabilă: vancomicină, gentamicină
• Topică (gel, cremă, unguent, pulbere): trimetoprim-sulfametaxozol, eritromicină, clindamicină, metronidazol
• Intrarectală, intravaginală: amoxicilină, clindamicină, metronidazol
• Oftalmică: bacitracină, erotromicină, sulfacetamidă, tobramicină, ciprofloxacin
• Inhalatorie: amikacină, aztreonam, tobramicină [2, 9, 10]

Indicații

Alegerea antibioticului potrivit este specifică pentru fiecare pacient în parte. Se iau în considerare factori precum tipul de infecție și sensibilitatea germenului la medicament, distribuția acestuia în țesuturi, efectele adverse și toxicitate, dar și gravitatea infecției sau co-morbiditățile pacientului.

Per total, indicațiile medicației antibiotice sunt:

• Peniciline: utilizate pentru tratarea infecțiilor streptococice, cu anumite specii de Escherichia, sifilis, boala Lyme

• Cefalosporine: eficiente pe stafilococi și anumite specii de bacterii gram-negative; pe măsura succesiunii generațiilor, crește și potența asupra microbilor gram-negativi. Generația I: infecții ale pielii și ale țesuturilor moi; generația a II-a: infecții respiratorii; generația a III-a: infecții ale pielii, țesuturilor moi, sau meningită sau infecții nosocomiale (intravenos), infecții cu Pseudomonas; generația a IV-a: infecții severe, specii bacteriene rezistente la antibioterapia de rutină

• Inhibitorii de beta-lactamază: Utilizate în asociere cu medicamentele beta-lactamice, pentru a distruge bacteriile care posedă echipament enzimatic pentru hidroliza inelului beta-lactamic. Active pe stafilococi, E. coli, Klebsiella.

• Fluorochinolone: Acidul nalidixic, din prima generație, este activ pe mycoplasme, streptococi și bacterii gram-pozitive aerobe. Pe măsură ce s-au dezvoltat următorii compuși, spectrului lor de acțiune li s-a adăugat Pseudomonas, gram pozitivii și anaerobii. Sunt folosite cu precădere în infecțiile urinare, prostatite, gonoree, diaree de etiologie bacteriană.

• Aminoglicozide: Active pe infecțiile cauzate de microbi gram-negativi, aerobi sau facultativ anaerobi din speciile Pseudomonas sau Enterobacteriaceae. Antibioticele cu toxicitate crescută (neomicină, kanamicină) sunt utilizate local.

• Tetracicline: Sunt utilizate în tratamentului bolii Lyme, a sifilisului și a infecțiilor cu varii specii de clamidii sau ricketsii.

• Sulfonamide: Active pe specii de Proteus și Enterobacter, sunt folosite în tratamentul infecțiilor de tract urinar. Mafenid este folosit ca și tratament local, în arsuri.

• Macrolide: Administrate în infecțiile cu streptococi, Mycoplasma pneumoniae, H. influenzae. Se utilizează și în sifilis, boala Lyme.

• Lincosamide: Utilizate în tratamentul infecțiilor stafilococice și streptococice, fiind activ și pe Streptococcus aureus coagulazo-negativ. Util în tratamentul abceselor pulmonare și al infecțiilor osoase, având o penetrare foarte bună în acest țesut.

• Carbapeneme: Acestea sunt antibioticele cu spectrul cel mai larg. Nu sunt active pe stafilococul meticilino-rezistent sau mycoplasme. Se utilizează în pneumonii, sepsis, gangrenă, infecții Pseudomonas sau cu bacterii rezistente la antibioticele uzuale.

• Monobactame: Aztreonam este utilizat în infecțiile cu gram-negativi, aerobi și infecții nosocomiale.

• Polimixine: Sunt administrate local, pentru combaterea infecțiilor cu microorganisme gram-negative.

• Bacitracină: Este administrată local, pentru combaterea infecțiilor cu microorganisme gram-pozitive.

• Vancomicină: Rezervat pentru infecțiile severe, fiind activ și asupra stafilococului auriu meticilino-rezistent. [4, 6] 

Contraindicații și precauții

Principala contraindicație a unui medicament antibiotic este relevarea unei reacții alergice în antecedente (la compus sau excipienți). Penicilinele sunt cele mai alergogene și se realizează o hipersensibilitate încrucișată cu cefalosporinele (persoanele alergice la peniciline sunt frecvent alergice și la cefalosporine). Riscul de a dezvolta o reacție alergică este crescut la pacienții care suferă de astm, febra fânului sau eczemă.

Contraindicațiile relative ale antibioticelor pot fi:
• Disfuncție renală severă – insuficiență renală acută sau boală cronică de rinichi
• Disfuncție hepatică severă
• Sarcină, alăptare
• Porfirie (aminoglicozide, macrolide)
• Copii sub 12 ani, lupus (tetracicline)
• Aritmii cardiace, miastenia gravis (macrolide) [2]

Rezistența la antibiotice

La scurt timp după ce a fost inventată penicilina și utilizată pe scară largă, s-a remarcat că anumite bacterii nu mai răspundeau la tratament. Acest lucru se datorează acumulării unor mutații (în acest caz, la nivelul genei care codifică beta-lactamaza) care permite unei specii să supraviețuiască în mediul ostil. Aceste bacterii au un avantaj evolutiv, se vor multiplica și vor fi transmise altor gazde, în favoarea celor care sunt sensibile la penicilină. Genele mutante care conferă speciei un avantaj vor fi transmise următoarelor generații de bacterii.

Pentru o perioadă lungă de timp, tratamentul (empiric) cu antibiotice a fost norma în orice tip de infecție. Totodată, auto-medicația cu antibiotice este o practică răspândită, în ciudat disponibilității acestora doar cu rețetă de la medic. Oprirea tratamentului înaintea perioadei recomandate de către medic este o altă cauză de dezvoltare a rezistenței. Per total, utilizarea exesivă și incorectă a antibioticelor în lume a dus la apariția și răspândirea unor bacterii rezistente la multiple linii de tratament anterior eficiente.

Mecanismele prin care bacteriile au dezvoltat rezistență la anumite clase de antibiotice sunt:
• Dezvoltarea beta-lactamazei a conferit rezistență la penicilină; combinația penicilină + inhibitor de beta-lactamază combate această rezistență
• Mutația genei mecA a dus la apariția stafilococului meticilino-rezistent
• Crearea unui biofilm în jurul peretelui bacterian, cu rol protectiv pentru Stafilococcus epidermidis și speciile de Salmonella
• Apariția unor pompe care elimină medicamentul din celulă conferă rezistență streptococilor împotriva tetraciclinelor sau eritromicinei
• Modificarea permeabilității peretelui bacterian reduce eficiența beta-lactamicelor, fluorochinolonelor, tetraciclinelor și antibioticului trimetoprim
• Alterarea unei componente din care este realizat peptidoglicanul permite rezistența la vancomicină [6]

Efecte adverse

Efectele adverse asociate cu orice clasă de medicamente antibiotice pot fi:
• Gastrointestinale (cele mai frecvente): greață, vărsături, diaree, balonare, indigestie, dureri abdominale, inapetență
• Reacții alergice: locale (uritcarie), șoc anafilactic
• Candidoză vaginală, orală
• Afecțiuni digestive asociate cu proliferarea în exces a Clostridium difficile

Reacțiile specifice anumitor clase de antibiotice pot include:
• Tetracicline: Hepatotoxicitate, colorarea în galben a dinților la persoanele în curs de creștere, încetinirea ratei de dezvoltare – motiv pentru care se evită la copiii sub 12 ani
• Aminoglicozide: nefrotoxicitate, ototoxicitate
• Cefalosporine, metronidazol: reacții tip alcool-disulfiram
• Fluorochinolone: fotosensibilitate, creșterea timpului necesar pentru vindecarea unei fracturi
• Vancomicină: sindromul „omului roșu” (reacție eritematoasă situată în partea superioară a corpului, care apare la administrarea prea rapidă a perfuziei; poate fi însoțită de angioedem și hipotensiune), ototoxicitate, nefrotoxicitate

Sarcina și alăptarea

Există numeroase antibiotice considerate sigure pe perioada sarcinii. Totuși, așa cum este cazul cu orice medicament cu administrare sistemică, este recomandat de medic doar în cazul în care beneficiile așteptate sunt mai mari decât potențialele riscuri. Uneori, tratarea unei infecții este obligatorie chiar dacă nu pune în pericol viața mamei – infecțiile cu anumite bacterii, netratate, pot cauza defecte structurale ale fătului.

Antibioticele care pot fi recomandate în perioada sarcinii includ: peniciline, ampicilină, eritromicină, amoxicilină, clindamicină.
Sunt contraindicate în sarcină tetraciclinele, sulfonamidele și nitrofurantoinul.

Majoritatea medicamentelor trec în laptele matern, în cantități variabile. Totuși, nu a fost demonstrat nici un efect negativ la administrarea: cefalosporinelor, aminoglicozidelor, macrolidelor, amoxicilinei (+acid clavulanic), anti-tuberculoaselor. Este necesară precauție la utilizarea cloramfenicol, tetracicline, dapsonă, clindamicină, nitrofurantoin, întrucât nu există suficiente date care ar indica siguranța lor pentru sugar. Sunt contraindicate în perioada alăptării dozele mari de metronidazol și fluorochinolonele. [12, 13]

Interacțiuni

Fiind o clasă foarte vastă de medicamente, antibioticele au numeroase interacțiuni potențiale, cu alte medicamente sau alimente. Unele antibiotice pot reduce eficiența anticoncepționalelor orale combinate (estroprogestative), fiind necesară o metodă suplimentară de protecție pe durata tratamentului. Alcoolul este contraindicat pe durata tratamentului cu antibiotice, reducând rata de metabolizare a acestora.

Penicilinele asociate tratamentului cu metotrexat scad eliminarea renală a acestuia și îi cresc toxicitatea. Asocierea cu allopurinol poate determina apariția unei reacții alergice cutanate.

Aminoglicozidele pot interacționa cu amfotericina B, crescând riscul de nefrotoxicitate. Similar, ototoxicitatea acestor medicamente este crescută de asocierea unui tratament cu acid etacrinic.

Absorbția fluorochinolonelor poate fi redusă de antacide, suplimente cu zinc și unele multivitamine. Mai pot interacționa negativ cu teofilina, antiinflamatoarele non-steroidiene, probenecid, glibencamide, medicația psihiatrică (antidepresive triciclice, clozapină, ropinirol). Administrarea unor fluorochinolone împreună cu cofeina pot intensifica efectele acesteia, cauzând iritabilitate și neliniște.

Cefalosporinele interferă cu anticoagulantele, pentoxifilina, medicamentele anticonvulsivante.

Tetraciclinele pot interacționa cu vitamina A și retinoizi, cauzând hipertensiune intracraniană benignă. Numeroase medicamente interferează cu tetraciclinele, incluzând: anticoagulante, antacide, diuretice, digoxin, rășinile schimbătoare de ioni, ergotamină. [2, 14, 15]