Medicamentele antihistaminice

Medicamentele antihistaminice sunt utilizate în tratamentul alergiilor. Această clasă de medicamente poate fi benefică în multiple afecțiuni alergice cum ar fi uritcaria, eczema, alergiile aerogene, rinitele sau conjunctivitele alergice. Ele funcționează prin blocarea receptorului pentru histamină în periferie. Histamina este o substanță cu rol de mediator al inflamației, eliberată în cantitate crescută în cursul unei reacții alergice. Ea este responsabilă pentru mare parte dintre efectele neplăcute ale unei reactivități exagerate a sistemului imun. Blocând acțiunea histaminei, simptomele apărute în cursul reacției alergice – ochii umezi, secreția nazală apoasă, strănutul, tusea, mâncărimea, erupția cutanată sunt evitate.

Medicamentele antihistaminice se împart în două clase principale, diferențiate prin tehnologia de dezvoltare și efectele lor secundare. Prima generație, cea mai veche, are drept efect secundar major somnolența, dar și instalarea rapidă a unei forme de dependență.

Antihistaminicele de a doua generație au efecte secundare mult reduse și selectivitate mai mare pentru celulele responsabile de reacția alergică. [1, 2]

Clasificare

Generația I – hydroxizine, bromphenyramine, chlorphenyramine, triprolidine, promethazine, diphenhydramine, pyrilamine, tripelenamine, antazoline, clemastine, dimenhydrinate, doxylamine, carbinoxamine, buclyzine, ciclyzine, cinarizine, flunarizine, azatadine, cyproheptadin, ketotifen 
Generația a II-a – acrivastine, mequitazine, cetirizine, loratadine, oxatomide, astemizol, levocabastine, mizolastine, ebastine, terfenadine, azelastine 
Generația a III-a – levocetirizine, fexofenadine

Clasificarea are în vedere efectele secundare majore prezente în cadrul primelor antihistaminice dezvoltate și eliminarea lor, odată cu avansurile tehnologice. Medicamentele din generația a III-a sunt încă incluse, de către unii autori, în categoria celor de generația a II-a. Tendința actuală este de a dezvolta metaboliți activi ai medicamentelor în uz, crescând astfel beneficiile terapeutice și reducând din efectele secundare majore.

Ca și compuși chimici, antihistaminicele sunt: 
Alchilamine: bromphenyramine, acrivastine, chlorphenyramine, triprolidine; acrivastine 
Etanolamine: dimenhydrinate, diphenhydramine, doxylamine, carbinoxamine, clemastine 
Etilenediamine: tripelenamine, pirylamine, antazoline 
Fenotiazide: promethazine; mequitazine 
Piperazine: cyclizine, buclyzine, cinarizin, flunarizine, hydroxizin; oxatomid, cetrizin 
Piperidine: azatadine, cyproheptadine, ketotifen; loratadin, astemizole, ebastine, levocabastine, mizolastine, terfenadine, fexofenadin, azelastin [3, 4, 5]

Mecanism de acțiune

Histamina este un mediator celular cu multiple roluri în organism: modularea inflamației, răpsunsul alergic, secreția gastrică, transmiterea nervoasă. Ea își realizează aceste efecte prin 4 tipuri de receptori, dintre care primii doi au fost intens studiați:
H1 - situați în mușchiul neted din tractul gastro-intestinal, arborele bronșic și în creier; aceștia sunt implicați în manifestările clinice asociate cu reacția alergică.
H2 – prezenți în stomac, uter și creier. Stimulează secreția gastrică acidă și permeabilitatea vasculară.
H3 – situați la nivelul creierului și al mușchilor din tractul respirator; rolurile lor sunt studiate pentru modularea unor reacții la acest nivel și posibil tratarea unor afecțiuni neurologice cum sunt boala Alzheimer sau durerea neuropatică.

H4 – rolurile sale sunt în curs de studiere

Termenul de antihistaminice se referă la medicamentele care interferează cu receptorii H1.
În periferie, efectele histaminei pe receptorii H1 sunt:
• Prurit
• Durere
• Vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare
• Bronhoconstricție
• Stimularea receptorilor tusei
• Tahicardie, hipotensiune, cefalee
La nivelul sistemului nervos central, receptorii H1 modulează procese complexe:
• Somn
• Emoții și agresivitate
• Locomoție
• Comportament alimentar
• Memorie și invățare

Atunci când au fost descoperite (în anii ‘30), s-a crezut că antihistaminicele au un efect de antagonist pe receptorii H1. De fapt, ele sunt agoniști inverși ai acestui receptor – au o structură similară histaminei, se leagă de receptorul H1, dar produc efectul opus. Practic, nivelul bazal de activitate al receptorului H1 este stimulat de histamină și inhibat de substanțele antihistaminice. Atunci când sunt prezente mai multe substanțe antihistaminie decât cele histaminice, receptorul își scade susceptibilitatea la activare. [3, 4]

Farmacocinetică

Antihistaminicele se absorb în cantitate mare în tractul gastrointestinal atunci când sunt administrate oral și efectul lor debutează după 1-3 ore. Pentru unele medicamente din această clasă, administrarea anumitor alimente în același timp poate crește timpul și scădea doza de absorbție.

Efectele farmaceutice se mențin între 4 și 24 de ore, în funcție de drog. În general, durata de acțiune a antihistaminicelor de generația a doua este de peste 12 ore. Unele substanțe își mențin efectul până la 72 de ore (cetirizin).

Antihistaminicele de generația I trec cu destulă ușurință prin bariera hematoencefalică și ocupă 50-90% dintre receptorii H1. Cele de generația a doua, însă, penetrează greu la nivelul sistemului nervos central, sunt expulzate activ prin P-glicoproteina (transportor prezent pe celulele epiteliale ale barierei hematoencefalice) și ocupă 0-30% dintre receptorii H1 centrali.

Cu excepția câtorva compuși (cetrizin, levocetrizin, fexofenadin), antihistaminicele sunt metabolizate hepatic, în sistemul citocromului P 450. Majoritatea suferă o metabolizare importantă la primul pasaj hepatic, astfel încât, după câteva ore au concentrații nedetectabile în sânge, în ciuda efectelor biologice prelungite.

Majoritatea antihistaminicelor se elimină după metabolizare în grade variate, la nivel renal. Unele sunt eliminate și prin biliă. Printre acestea se evidențiază fexofenadina, care este eliminată digestiv, aproape nemodificată. [3, 4, 5]

Modalități de administrare

Antihistaminicele sunt disponibile în preparate cu administrare: 
Orală – comprimate: clorpheniramine, loratadină, cetirizină, levocetirizină, fexofenadină, etc.  
- sirop: cetirizină, loratadină 
Topică – spray nazal: azelastine 
- soluție oftalmică: ketotifen 
- gel, cremă: diphenhydramine 
Injectabilă: clorpheniramine, hydroxizine [1, 5, 6]

Indicații

Antihistaminicele reprezintă tratamentul de primă linie în uritcaria cronică și rinoconjunctivita alergică.

Unele droguri din prima generație au, în plus și alte utilizări:
• Sedativ, anti-emetic: hydroxizine, promethazine
• Șoc anafilactic: diphenhydramine, clorpheniramine, hydroxyzine
• Rinită vasomotorie: azelastine

Antihistaminicele de generația a doua au drept indicații:
• Rinita alergică sezonieră
• Rinita alergică perenă
• Uritcaria cronică idiopatică

Contraindicații și precauții

Antihistaminicele sunt indicate doar la recomandarea medicului atunci când suferiți de:
- Glaucom cu unghi închis
- Ulcer peptic
- Diabet
- Boală coronariană
- Diselectrolitemii
- Hipertensiune arterială
- Hipertiroidie
- Afecțiuni hepatice
- Epilepsie
Poate fi necesară ajustarea dozei la pacienții cu afecțiuni renale sau hepatice, ce ar împiedica metabolizare și/ sau eliminarea drogului.

Sarcina și alăptarea

Majoritatea antihistaminicelor sunt contraindicate în sarcină. Clorfeniraminul este considerat sigur, iar cetirizina și loratadina relativ sigure pentru administrarea la femeile însărcinate.  
Antihistaminicele de generația I sunt contraindicate în perioada de alăptare, încât pot produce iritabilitate, letargie și depresie respiratorie la sugar. Nu există vreo dovadă că antihistaminicele de a doua generație prezintă vreun efect biologic în laptele matern.

Efecte adverse

Per total, efectele adverse ale antihistaminicelor pot fi:
Generația I:
• SNC: somnolență, vertij, diminuarea reflexelor, Modificări ale electroencefalogramei
• Efecte anticolinergice: uscăciunea gurii, retenție de urină, stimularea apetitului, tulburări gastrointestinale
• Efecte respiratorii: wheezing; epistaxis, durere nazală (spray)
• Efecte cardiace: tahicardie, aritmii supraventriculare, prelungirea intervalului QT pe EKG

Generația a II-a și a III-a:
• Efecte respiratorii: uscăciunea mucoaselor
• Efecte gastrointestinale: creșterea apetitului, greață, vărsături
• Efecte cardiace: torsada vârfurilor (astemizole, terfenadine)
• SNC: somnolență, sedare (cetirizina) [4, 5, 6]

Datorită efectelor lor la nivelul sistemului nervos central, unele antihistaminice sunt folosite ca și sedative, în pregătirea pre-operatorie.  

Interacțiuni

Administrarea concomitentă a sucului de grapefruit scade absorbția unor antihistaminice. Dintre drogurile de a doua generație, afectat este fexofenadin, al cărui biodisponibilitate este scăzută cu 30%.

Efectele sedative ale antihistaminicele de generația I sunt potențate de administrarea de: 
• Alcool 
• Benzodiazepine 
• Antidepresive triciclice 
• Inhibitori de monoaminooxidază 
• Inhibitorii recaptării de serotonină 
• Sedative, somnifere

În cazul generației a II-a, există anumite clase de medicamente care cresc concentrația sangvină a antihistaminicelor, deci și riscul de dezvoltare a efectelor toxice. Acestea sunt: 
• Antifungice 
• Cimetidină 
• Antiobiotice macrolide [3, 4, 5]