Medicamentele antiinflamatorii

Termenul de antiinflamator se refera la proprietatea unei substante sau tratament de a reduce inflamatia. Agentii antiinflamatori numara aproximativ jumatate dintre analgezice, atenuand durerea prin reducerea inflamatiei invers fata de opioide, care afecteaza sistemul nervos central. (2)

Medicamentele antiinflamatorii isi au originea in descoperirile accidentale ale anumitor plante ale caror extracte au fost aplicate pentru ameliorarea durerii, febrei si a inflamatiei. Descoperirea salicilatilor in secolul 19 a permis sintetizarea artificiala a acidului acetilsalicilic sau aspirina. La fel, noile descoperiri chimice ale secolelor 19-20 au dus la dezvoltarea antiinflamatoarelor nesteroidiene. Aceste medicamente au fost descoperite in mare parte empiric dupa urmarirea efectelor lor antiinflamatorii, analgezice si antipiretice la animalele de laborator. (1)

Medicamentele antiinflamatorii sunt impartite in doua categorii mari in functie de modul lor de actiune: nonsteroidene si steroidene. Multi steroizi, mai ales glucocorticoizii reduc inflamatia sau tumefierea prin legarea de receptorii glucocorticoizi. Aceste medicamente sunt cunoscute drept corticoizi.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) amelioreaza durerea prin contracararea enzimei ciclooxigenaza (COX). Enzima COX sintetizeaza prostaglandine ducind la inflamatie. AINS previn formarea prostaglandinelor, reducind sau eliminind durerea.

Citeva exemple comune de AINS sunt: aspirina, ibuprofenul si naproxenul. Inhibitorii COX specifici, desi impart un mod de actiune similar nu sunt clasificati alaturi de clasicele AINS. (1) (5)

Pe de alta parte sunt si analgezicele care sunt asociate de obicei cu agentii antiinflamatori dar nu au astfel de efecte. Un exemplu este paracetamolul, care reduce durerea si inflamatia prin inhibarea enzimelor COX.

Derivatii antiinflamatori imuno-selectivi (ImAIS) sunt o clasa de peptide cu proprietati antiinflamatorii. Sunt o clasa noua de antiinflamatorii si nu sunt legate de hormonii steroizi sau AINS. Au fost descoperite de catre cercetatori prin evaluarea proprietatilor biologice ale glandei submandibulare si salivei.

Aceste medicamente sunt folosite pentru a trata durerea si a reduce inflamatia. Unele antiinflamatoare nesteroidiene sunt folosite si pentru a reduce febra. (8) (3)

Corticosteroizii

Corticosteroizii sunt o clasa de chimicale care cuprind hormonii steroizi produsi natural de cortexul adrenal si analogii acestor hormoni sintetizati in laborator. Corticosteroizii sunt implicati intr-o varietate de procese fiziologice, incluzind: raspunsul la stres, raspunsul imun, reglarea inflamatiei, metabolismul carbohidratilor, catabolismul proteinelor, balanta electrolitilor serici si comportamentul uman. (4)

Clasificarea in functie de structura chimica

In general corticosteroizii sunt grupati in patru clase in functie de structura lor chimica. Reactiile alergice la un membru al clasei indica o intoleranta la toti membrii acelei clase.

• - hidrocortizonul, hidrocortizon acetat, cortizon acetat
• - tixocortol pivalat, prednisolon, metilprednisolon, prednison.

Acestia sunt glucocorticosteroizi cu durata de actiune scurta spre medie.

• - triamcinolon acetonide, triamcinolon alcool, mometazona
• - amcinonide, budesonide, desonide
• - fluocinonide, fluocinonide acetonide, halcinonide.
  

• - betametazona, betametazona sodium fosfat
• - dexametazona, dexametazona sodium fosfat, fluocortolone.
  

• - hidrocortizonul 17 valerat, halometazona, alclometazona dipropionat
• - betametazona valerat, betametazona dipropionat, prednicarbat
• - clobetazona 17 butirat, clobetazol 17 propionat, fluocortolon caproat,
• - fluocortolon pivalat, flupredniden acetat. (3)

Clasificarea dupa ruta de administrare

Sunt folositi in aplicatii locale pe piele, ochi si membranele mucoase. Sunt impartiti in clase de potenta de la I la IV.

Forme injectabile pentru administrarea intra-articulara.

Folositi pentru a trata mucoasa nazala, sinusurile, bronhiile si plaminii.

Administrare pe cale orala, asa cum sunt prednisonul si prednisolonul.

Disponibile injectabile pentru caile de administrare intravenoasa si parenterala. (3) (4)

Mecanism de actiune

Corticosteroizii au efecte antiinflamatorii si imunosupresoare importante in raspunsurile imune naturale. Sunt implicati in mobilizarea substratelor pentru gluconeogeneza si mentinerea glicemiei normale. Aceste efecte sunt mediate prin legarea de receptorul glucocorticoid, o proteina intranucleara actionind ca un factor nuclear de transcriptiei regland expresia mai multor gene.
Actiunea antiinflamatorie implica proteina inhibitorie a fosfolipazei A2, care controleaza eliberarea mediatorilor inflamatori (prostaglandinele si leucotrienele) prin inhibarea eliberarii acidului arahidonic. (3) (5)

Corticosteroizii reduc inflamatia si prin:

• - diminuarea edemului local, depozitarii de fibrina, dilatatiei capilare, migrarii leucocitelor si a activitatii fagocitare
• - suprima degranularea mastocitelor, suprima activarea limfocitelor T si productia de citokine
• - reduc expresia COX 2 si sinteza prostaglandinelor.

Farmacocinetica

Diferitii corticosteroizi sintetici au diferite potente si proprietati farmacodinamice in functie de:

• - afinitatea relativa si absoluta a corticosteroidului pentru receptor
• - afinitatea pentru enzima asociata
• - abilitatea de a modula genele responsive glucocorticoide.

Diferitii corticosteroizi au si diferite proprietati farmacokinetice afectind:

• - biodisponibilitatea, timpul de injumatatire plasmatica
• - rata de eliminare renala, hidrosolubilitatea, etc. (3)

Administrarea zilnica a corticosteroizilor in concentratii fiziologice pentru cel putin doua saptamini suprima axa hipotalamica-adrenala cu diminuarea productiei de hormoni endogeni. Recuperarea poate dura intre 9 si 12 luni.
Ficatul este principala cale de metabolizare a corticosteroizilor prin enzimele citocromului P450. 25% dintre corticosteroizi sunt eliminati prin bila si fecale. Clearance-ul renal este de 75% pentru corticosteroizi. (4)

Indicatiile corticosteroizilor

Agentii farmaceutici sintetici cu efecte similare corticosteroizilor sunt folositi in numeroase conditii, variind de la tumori cerebrale pina la boli de piele. Dexametazona si derivatii acesteia sunt aproape glucocorticoizi puri, in timp ce prodnisonul si derivatii sai au si o actiune mineralocorticoida pe linga efectul glucocorticoid. Glucocorticoizii sintetici sunt folositi in tratamentul durerii sau a inflamatiei articulare, arteritelor, dermatitelor, reactiilor alergice, astmului, hepatitelor, lupusului sistemic eritematos, bolii inflamatorii intestinale, sarcoidozei si pentru suplimentarea hormonala in boala Addison sau alte forme de insuficienta adrenala. Aceste medicamente pot salva viata si avea beneficii importante. Totusi, administrarea lor terapeutica trebuie contrabalansata de efectele adverse severe. Doza, ruta de administrare, durata tratamentului si alegerea corticosteroidului trebuie luate in considerare pentru a maximiza beneficiul si a minimaliza efectele adverse. (5) (1)

Efecte adverse

Efectele nedorite tipice ale glucocorticoizilor sunt legate de doza si adesea predictibile in functie de actiunile glucocorticoide (diabet, osteoporoza, atrofie musculara, efecte neuropsihiatrice) si actiunile mineralocorticoide (hipertensiune, dezechilibru hidroelectrolitic).

Efectele adverse sunt numeroase:

• - cardiovasculare: hipertensiune, insuficienta cardiaca congestiva, retentie hidrosalina
• - sistem nervos central: tulburari psihice incluzind mania, psihoza, tulburari de somn
• - endocrine/metabolice: supresia adrenala, retard de crestere la copii, rezistenta la insulina, diabet, tulburari ale functiei tiroidiene, hipokaliemie, alcaloza metabolica
• - gastrointestinale: efecte gastrice, hepatosteatoza
• - hematopoietice: leucocitoza si alte efecte
• - sistem imun: creste riscul de infectii
• - musculoscheletice: miopatie, osteoporoza, necroza avasculara osoasa
• - oftalmice: cataracta, hipertensiune intraoculara, glaucom
• - impotenta, cicluri neregulate, masculinizarea femeilor
• - cutanate si altele: fata in luna plina, obezitate truncala, cocoasa dorsolombara, acnee, atrofie cutanata, vergeturi, hirsutism. (3) (2)

Corticosteroizii si vacinarile

Vaccinurile vii nu trebuie administrate intr-o perioada de 3 luni de la tratamentul sistemic sau oral cu corticosteroizi pentru o durata de peste o saptamina.

Corticosteroizii in sarcina si alaptare

Corticosteroizii variaza in capacitatea lor de a traversa placenta. Prednisolonul este inactivat 88% la trecerea placentei, in timp ce betametazona si dexametazona trec usor variera. Desi corticosteroizii pot determina anomalii ale dezvoltarii fetale la animale, acest fapt nu a fost dovedit si la oameni. Administrarea prelungita sau repetata a corticosteroizilor in sarcina creste riscul de retard de crestere intrauterina. Riscul teoretic de supresie adrenala la nou-nascuti nu este clinic important si se rezolva spontan dupa nastere. (4)

Interactiuni cu alte medicamente

• - anatgonism cu antihipertensivele
• - exacerbarea efectelor adverse gastrointestinale
• - efecte anticoagulante
• - antagonismul medicamentelor antidiabetice
• - exacerbarea hipokaliemiei cu digoxina, diuretice, teofiline si beta2-agonisti
• - afectarea raspunsului imun la vaccinuri.

Medicamente care accentueaza efectele corticosteroizilor:

• - estrogenii, contraceptivele orale
• - antibioticele, antifungicele.

Medicamente care inhiba efectele corticosteroizilor:

• - antiacidele, colestiramina (scad absorbtia corticosteroizilor)
• - fenitoina (inhiba enzimele citocromului P450). (3) (2)

Antiinflamatoarele non-steroidiene (AINS)

Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt o clasa de medicamente cu efecte analgezice si antipiretice, iar in doze mai mari si antiinflamatorii. Termenul non-steroidiene diferentiaza aceste medicamente de steroizi, care au si actiune antiinflamatorie similara scaderii eicosanoizilor. Ca analgezice, AINS nu sunt narcotice si sunt folosite ca o alternativa non-adictiva la narcotice. (6)

Clasificarea antiinflamatoarelor nesteroidiene

AINS pot fi clasificate in functie de structura lor chimica sau mecanismul de actiune.

• - aspirina, diflunisal, salsalat, tenoxicam
• - droxicam, lornoxicam, isoxicam.
  

• - ibuprofen, dexibuprofen, naproxen
• - fenoprofen, ketoprofen, dexketoprofen
• - flurbiprofen, oxaproxin, loxoprofen.
  

• - acidul mefenamic, acidul meclofenamic
• - acidul flufenamic, acidul tolfenamic.
  

• - celecoxib, rofecoxib, valdecoxib
• - parecoxib, lumiracoxib, etoricoxib
• - firocoxib, acetaminofen.
  

• - indometacin, tolmetin, sulindac, etodolac
• - ketorolac, diclofenac, nabumetona.
  

• - piroxicam
• - meloxicam.
  

• Licofelonul actioneaza prin inhibarea LOX (lipooxigenazei) si COX. (8)

Clasificare dupa ruta de administrare

Este cea mai larg folosita forma de administrare. Permite un tratament la domiciliu. Dezavantajele cuprind absorbtia intirziata si riscul crescut de ulcer peptic.

Sub forma supozitoarelor.

Creme, geluri si spume.

Sunt folositi ocazional pentru perioade scurte. Sunt mai potenti decit ruta orala. Dezavantajele cuprind: durerea, necesitatea schimbarii locului injectat si absorbtia intirziata.

Sunt larg folositi pentru durerea acuta. Eficienti pentru exacerbarile durerii cronice. (5) (7)

Mecanism de actiune

Majoritatea AINS actioneaza ca inhibitori nonselectivi al COX, inhibind ambele izoenzime COX1 si 2. Aceasta inhibitie este competitiv reversibila, invers fata de actiunea ireversibila a aspirinei. COX catalizeaza formarea prostaglandinelor si a tromboxanului din acidul arahidonic (derivat din stratul celular bifosfolipidic prin fosfolipaza A2). Prostaglandinele actioneaza (printre altele) ca molecule mesager in inflamatie. COX 1 este o enzima exprimata constitutiv cu rol in reglarea multor procese fiziologice normale. COX 2 este o enzima exprimata facultativ in inflamatie, iar inhibitia ei produce efectele dorite ale AINS. Acetaminofenul nu este considerat un AINS datorita activitatii sale antiinflamatorii scazute. AINS sunt folosite si in durerea din guta acute deoarece inhiba fagocitoza cristalelor de urati in afara de inhibitia sintezei prostaglandinelor. (6) (8)

Activitatea antipiretica

AINS au activitate antipiretica si pot fi folosite pentru a trata febra. Febra este cauzata de nivelele ridicate ale prostaglandinelor E2, care altereaza excitabilitatea neuronilor din hipotalamus care controleaza termoreglarea. Antipireticele actioneaza prin inhibarea enzimei COX, care determina inhibitia generala a biosintezei prostanoidelor din hipotalamus.

Activitatea analgezica

Desi sunt clasificate ca analgezice usoare, AINS au un efect mai semnificativ asupra durerii prin cresterea sensibilizarii periferice care apare in timpul inflamatiei si determina raspunsul nociceptorilor la stimulii care sunt normal nedurerosi. (7)

Farmacocinetica

Majoritatea AINS sunt acizi slabi cu pH intre 3-5. Sunt absorbiti bine in stomac si intestine. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%, de obicei de albumina, astfel volumul lor de distributie se apropie de volumul plasmei. Cei mai multi AINS sunt metabolizati in ficat prin oxidare si conjugare la metaboliti inactivi care sunt excretati in urina, desi unele medicamente sunt partial eliminate si prin bila. Metabolismul poate fi anormal in unele stari de boala iar acumularea poate apare chiar si la dozaje normale. Ibuprofenul si diclofenacul au timp de injumatatire scurt de 2-3 ore. Unele AINS (de obicei oxicamii) au timp de injumatatire foarte lung intre 20-60 de ore. (8)

Indicatiile AINS

AINS sunt folosite in principal pentru tratamentul conditiilor acute sau cronice in care sunt prezente durerea si inflamatia. Cercetarile continua asupra potentialului lor in preventia cancerului colorectal.
AINS sunt folosite in general pentru ameliorarea simptomatica in urmatoarele conditii:

• - artrita reumatoida, osteoartrita, artropatiile inflamatorii
• - dureri dentare, post-operatorii, fracturi, sciatica
• - colica renala, cefalea si migrena
• - guta acuta, dismenorea, durerea osoasa metastatica, alte tipuri de dureri.

Aspirina, singurul AINS capabil sa inhibe ireversibil COX1 este indicata si ca antiagregant plachetar. (6) (1)

Efecte adverse

Cele mai frecvente efecte adverse cuprind urmatoarele:

• - cardiovasculare: hipertensiune arteriala, risc crescut de infarct miocardic si angina
• - gastrointestinale: dispepsie, ulcer peptic, hemoragii digestive
• - hepatice: hepatita toxica, transaminaze crescute
• - toxicitate renala, edeme periferice, hiperkaliemie
• - hematologice: risc de singerare, trombocitopenie
• - ORL: tinnitus, astmul indus de aspirina
• - cutanate: alergie la aspirina sau alte AINS.

Sarcina si alaptarea

AINS nu sunt in general recomandate pentru femeile insarcinate in trimestrul al treilea datorita riscului crescut al complicatiilor la nou-nascut. AINS pot fi folosite in siguranta in timpul alaptarii.

Interactiunea cu alte medicamente

• - risc crescut de singerare in asocierea AINS cu warfarina sau heparina
• - cresterea nivelului fenitoinei cind este asociata cu AINS
• - toxicitate renala in asocierea ciclosporinei cu AINS
• - retentie de fluide in asocierea cu diureticele. (8) (6)