Medicamentele antimicotice

Medicamentele antimicotice sunt o clasă de produse farmaceutice direcționate împotriva infecțiilor fungice (cu „ciuperci”). Fungii sunt diferiți de bacterii și virusuri, fiind organisme eucariote care au caracteristici mixte, de la regnul animal și de la cel vegetal. La om, cele mai frecvente micoze sunt cele ale țesuturilor superficiale - micoza piciorului, a unghiilor, a pielii corpului și scalpului, determinate de dermatofiți (Tinea cruris, pedis, capitis, unguium). Comună este și colonizarea tractului digestiv sau a organelor genitale la femei, de către specii de Candida, în special după un tratament prelungit cu antibiotice. Infecțiile sistemice, severe, precum aspergilioza sau histoplasmoza sunt mai rare și afectează pacienții cu o imunitate deficitară.

Medicamentele antimicotice funcționează prin blocarea anumitor procese vitale în celulele fungice – sinteza proteinelor, a ADN-ului sau a peretelui celular. Unele substanțe antimicotice sunt fungicide (distrug microorganismul), iar altele sunt fungistatice (îi opresc creșterea și reproducerea).

Antifungice sunt mai frecvent utilizate sub formă de:
• Soluții topice, pentru tratamentul micozelor superficiale (creme, geluri, șampoane)
• Formule cu administrare orală, utile în unele infecții superficiale și în infecții sistemice

Incidența infecțiilor fungice severe este în creștere, paralel cu creșterea transplanturilor, a procedurilor invazive (proteze valvulare, catetere centrale), a incidenței HIV/ SIDA și a speranței de viață în cadrul afecțiunilor neoplazice. Totuși, medicamentele antimicotice cu administrare sistemică sunt într-un număr limitat, cu efecte adverse marcate. Acestea pot include febră, frisoane, tulburări gastrointestinale pe termen scurt și nefrotoxicitate, tulburări endocrine sau hematologice pe termen lung.

Unele preparate antifungice sunt disponibile fără rețetă (formulele topice), dar este indicată consultarea medicului înainte de a începe un tratament. Există micoze superficiale, aparent „tipice” care nu se vindecă doar cu tratamentul local și necesită asocierea unui agent antimicotic sistemic. Alegerea unui curs de tratament fără a fi evaluat clinic și microbiologic poate duce la rezistența ciupercii la un anumit medicament, cu prelungirea simptomelor și dificultăți ulterioare în eradicarea infecției. [1, 2]

Clasificare

În funcție de indicațiile lor și clasele chimice din care fac parte, medicamentele antifungice pot fi clasificate în:

Antimicotice sistemice  (administrate per os sau intravenos)  
• Azole: imidazole – ketoconazol, micoconazol; triazole – fluconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ravuconazol 
• Poliene: amfotericina B 
• Echinocandine: capsofungin, micafungin, anidulafungin 
• Antimetaboliți: 5-flucitozina 
• Nikkomycin

Antimicotice topice 
• Azole: ketoconazol, miconazol, clotrimazol, econazol, oxiconazol, butaconazol, sulconazol, isoconazol, fenticonazol, bifonazol, terconazol, tiaconazol 
• Poliene: amfotericina B, nistatina, hamycin, natamicina, hamycin, filipina,  
• Altele: tolnaftat, acid undeciclinic, violet de gențiana, acid benzoic

Antimicotice sistemice pentru infecțiile superficiale  (administrate per os)  
• Alilamine: naftifina, terbinafina, butenafina 
• Azole: itroconazol, ketoconazol, fluconazol 
• Derivați de benzofuran: griseofulvin, corticofunvin [4, 5]

Mecanism de acțiune

Medicamentele antimicotice acționează blocând căi enzimatice, de sinteză, creștere și reproducere a fungilor. Țintele lor intracelulare diferă după clasa farmaceutică.
Azole: Inhibă enzime specifice din sistemul citocromului P450, 14 α-demetilaza și 22 Δ-desaturaza, responsabile cu transformarea lanosterolului în ergosterol, compus necesar sintezei membranei plasmatice a fungilor. Ca și rezultat, precursorii ergosterolului se acumulează în celulă și interferă cu permeabilitatea membranară și activitatea enzimatică a celulei. Rezultă dezorganizarea celulară marcată și oprirea dezvoltării și reproducerii fungului.
Alilamine, thiocarbamați: Consecința administrării lor este similară azolelor, acumularea de precursori ai ergosterolului. Aceste substanțe blochează enzima squalen-epoxidaza, aflată în afara sistemului citocromului P450.
Poliene: Se leagă de ergosterolul din membrana celulară și duce la formarea de pori. Conținutul plasmatic vital părăsește celula, iar microorganismul este distrus.
Antimetaboliți (5-fluorocitozina) : Este transformat în cadrul celulei fungice în 5-fluorouracil, cu activitate citostatică. Interferă cu sinteza de ARN și ADN a celulei, prevenind producția unor proteine vitale.
Echinocandine: Inhibă sinteza glucanilor din peretele microorganismului, prin blocarea enzimei β-
1, 3-D-glucan sintaza. Peretele devine fragil și susceptibil la liză prin mecanism osmotic.
Derivați de benzofuran: Opresc diviziunea celulară prin interferarea cu polimerizarea microtubilor, necesară pentru formarea fusului de diviziune. În plus, se leagă de ARN și interferă cu producția de acizi nucleici și cu sinteza pereteluim, în cazul fungilor filamentoși.

Farmacocinetică

Medicamentele antimicotice pot fi administrate in majoritate și pe cale orală, dar parte dintre ele au o absorbție gastro-intestinală nesatisfăcătoare.
Dintre azole, biodisponibilitatea cea mai bună la administrarea orală o au fluconazol, voriconazol, flucitozina. Voriconazol se absoarbe în cantitate mai mare pe stomacul gol, pe când absorbția intestinală a posaconazol e îmbunătățită de o masă bogată în grăsimi. Griseofulvina și alilaminele sunt și ele bine absorbite intestinal, mai ales în prezența grăsimilor.

În cazul infecțiilor sistemice, este importantă distribuția antimicoticelor la nivelul întregului organism. Abilitatea de a traversa bariera hemato-encefalică este maximă în cazul substanțelor active fluconazon, voriconazol, flucitozină. Totuși, unele medicamente antimicotice (amfotericina B) sunt foarte eficiente în ciuda concentrației scăzute la nivel cerebral, ceea ce sugerează că nivelele tisulare sunt un factor predictiv mai bun.

Agenții utilizați pentru tratamentul oral al micozelor superficiale realizează o concentrație optimă la nivelul fanerelor și pielii. Antimiccoticele folosite în tratamentul onicomicozei ating o concentrație eficientă la 1-12 săptămâni la nivelul unghiei și pot fi detectate și la 2-3 luni după finalizarea tratamentului.

Majoritatea antimicoticelor cu administare sistemică sunt metabolizate hepatic într-un grad variabil. Unele azole nu pot fi eliminate fără a fi metabolizate în prealabil (itraconazol, posaconazol, voriconazol) ; majoritatea produșilor de metabolism sunt substanțe inactive. Eliminarea antifungicelor se realizează la nivel renal; cu excepția fluconazolului și a flucitozinei, nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu afecțiuni renale. [2, 3, 4]

Modalități de administrare

Medicamentele antimicotice pot fi administrate pe cale: 
• Topică (gel, cremă, soluții apoase, aerosoli, ovule)  
• Per os 
• Intravenoasă

Indicații

Indicațiile antimicoticelor sunt reprezentate de infecțiile fungice. Clinic, acestea pot fi:
• Superficiale – dermatofitoze
• Subcutanate – sporotricoză, mycetoma
• Sistemice – histoplasmoză, blastomicoză
• Cu oportuniști – candidoză, criptococoză, aspergiloză
În funcție de tipul de infecție și severitatea sa, sunt selectate agentul antimicotic și calea de administrare care reunesc o eficiență maximă.

În cazul infecțiilor micotice superficiale, antifungicile topice vor fi înlocuite de medicația orală în anumite situații:
• Afectarea unghiei este mai mare de 50% într-o onicomicoză
• Infecțiile fungice masive cu tinea capitis, tinea barbae, tinea unguium
• Când nu există răspuns clinic favorabil în 1-2 săptămâni de la debutul terapiei locale

Candidoza vaginală poate beneficia de tratament local, cu unguente sau ovule și/ sau de antimicotice orale.  

În cazul infecțiilor sistemice cu oportuniști, evoluția gravă a acestora recomandă utilizarea agenților antimicotici cu administrare intravenoasă. [2, 6]

Contraindicații

Este contraindicată utilizarea anumitor antifungice la pacienții care suferă de afecțiuni hepatice, renale sau cardiovasculare. În cursul unui tratament cu antifungice orale, se recomandă evitarea alcoolului, pentru a scădea riscul de dezvoltare a insuficienței hepatice.

Alergia la oricare dintre substanțele active sau excipienții unui preparat antifungic impun alegerea altui medicament. În cazul griseofulvinei, administrarea sa este contraindicată din start de către alergia la penicilină. [3, 5, 8]

Sarcina și alăptarea

Datorită absorbției lor foarte limitate de la nivelul pielii,  antimicoticele topice sunt în general sigure pentru utilizarea în timpul sarcinii. Acest lucru este valabil și pentru utilizarea intra-vaginală, clotrimazol fiind considerat sigur pentru tratamentul candidozei în timpul sarcinii, în special după primul trimestru. Deși alte substanțe active condiționate sub formă de ovule par a fi sigure, nu există date suficiente care să demonstreze absența unui risc (miconazol, nistatin și alte azole).  
Tratamentul cu antimicotice orale este necesar pentru a asigura sănătatea mamei în cadrul infecțiilor sistemice severe, dar poate fi recomandat și în cazul candidozei vaginale. Datorită toxicității mai reduse decât alte antifungice, azolele sunt medicamentele de elecție în cazul femeilor însărcinate. Fulconazolul, administrat în doză mică în primul trimestru de sarcină, nu determină afecțiuni fetale. O alternativă sigură la acesta este metronidazolul. Medicamentele contraindicate sunt: flucitozina, miconazol. Amfotericina B, administrată intravenos, este antimicoticul de elecție în infecțiile severe sau cu risc vital, dar necesită supraveghere atentă, datorită riscului crescut de efecte secundare la mamă.

Efecte adverse

Antifungicele topice pot determina reacții alergice care se manifestă prin prurit, eritem, senzație de arsură la locul aplicării. În cazul administrării intra-vaginale (ovule, unguente), pot apărea simptomele unei reacții alergice sau, mai rar, tulburări gastrointestinale sau cefalee.

Efectele adverse ale antifungicelor utilizate mai frecvent pentru administrare pe cale orală sunt:
Azole:
• Hepatotoxicitate
• Alopecie reversibilă - fluconazol
• Greață, vărsături, diaree, hipertensiune, hipokaliemie și edeme - itraconazol
• Fotosensibilitate cutanată, tulburări de vedere – voriconazol
Griseofulvin:
• Greață, vărsături
• Erupții cutanate
• Pentru bărbați, nu se recomandă conceperea unui copil în următoarele 6 luni după tratament

Amfotericina B este cel mai comun agent antimicotic cu administrare intravenoasă. Efectele sale adverse pot fi:
• Tulburări digestive
• Febră, frisoane, dureri și contracturi musculare
• Erupție cutanată
• Anemie
• Icter
• Tulburări de ritm cardiac
• Diselectrolitemii

Interacțiuni

Itrokonazol și ketoconazol necesită un pH acid pentru o absorbție optimă. Medicația care suprimă secreția gastrică acidă scade biodisponibilitatea acestor medicamente.  
Datorită inhibării enzimei CYP450, fluconazol, voriconazol și itraconazol pot crește concentrația altor medicamente (trazolam, felodipin, statine, etc.). Datorită metabolizării hepatice, alte medicamente pot scade concentrația azolelor (de exemplu carbamazepinei).  
Terbinafina inhibă enzima CYP2D6, care poate avea drept consecințe scăderea eficienței codeinei și concentrații sangvine crescute ale altor medicamente (cum ar fi metroprolol, haloperidol).  
În pacienții tratați cu anticoagulante, miconazol a determinat o creștere semnificativă a INR-ului.  
Asociată cu alte droguri cu efecte secundare renale (diuretice, antiinflamatoare non-steroidiene), efectul nefrotoxic al amfotericinei este potențat. [9]