Medicamentele antivirale

Medicamentele antivirale sunt o clasă de substanțe destinate combaterii infecțiilor determinate de virusuri. Majoritatea agenților terapeutici utilizați sunt eficienți în limitarea infecției, dar nu pot eradica virusul complet. Virusurile sunt microorganisme patogene ce au nevoie de o celulă-gazdă pentru a supraviețui. Acestea sunt compuse dintr-o formă de material genetic (ARN sau ADN), închisă într-un înveliș proteic numit capsidă; unele virusuri mai beneficiază de un înveliș numit anvelopă. Aceste microorganisme se înmulțesc înauntrul celulelor, folosind structurile intracelulare ale gazdei pentru a produce enzimele proprii.

Antiviralele opresc sinteza de material genetic viral, atașarea virusurilor la celulă, asamblarea virionilor sau sinteza unor enzime necesare supraviețuirii. Eficiența lor este limitată, fiind practic incapabile de a „ucide” virusul. Scopul unui tratament antiviral poate fi prevenirea recidivelor sau a simptomelor grave, ori Iimitarea manifestărilor unei infecții cronice deja constituite.

În funcție de tipul de infecție, antiviralele pot fi condiționate pentru administrare orală (pilule), aplicații locale (cremă, gel, plasturi îmbibați cu substanța activă) sau inhalații (aerosoli).

Virusurile care produc infecții mai frecvent și pentru care există tratament antiviral sunt: 
• Virsusurile gripale (influenza A și B)  
• Herpes-virusurile (herpes simplex 1 și 2, varicella-zoster, citomegalovirus, virusul Epstein Barr)  
• Virusul imunodeficienței umane (HIV)  
• Virusul respirator sincițial (VRS)  
• Virusurile hepatitei B și C [1, 3, 5] 

Clasificare

Antiviralele pot fi clasificate simplist după mecanismul de acțiune: 
• Inhibitorii ai penetrării virusului în celulă – amantadina, rimantadina 
• Inhibitori ai sintezei de acizi nucleici – aciclovir, ribavirină, vidarabină, zidovudină, foscarnet 
• Inhibitori de neuraminidază – oseltamivir, zanamivir  [2, 4]

Mecanism de acțiune

Medicamentele antivirale au mai multe căi de acțiune, în funcție de substanța activă și ținta sa: 

• Prevenirea decapsidării virusului (amantadine, rimantadine). Aceste particule blochează un canal ionic din structura virusului (M2), oprind schimburile necesare cu celula gazdă. Astfel, virusul nu se poate replica.  
  Inhibitori de neuraminidază  (oseltamivir, zanamivir). Atunci când virușii se înmulțesc în interiorul unei celule, tind să se grupeze între ei sau să rămână în celulă datorită unei enzime numită hemaglutitina. Aceasta se leagă de resturi de acid sialic, care este apoi îndepărtat cu ajutorul altei enzime, neuraminidaza. Acest tip de antivirale blochează activitatea neuraminidazei, lăsând virusurile „blocate”, astfel încât infecția se va propaga mult mai lent.  
  Analogi nucleotidici  (aciclovir, idoxuridine, zidovudină, entecavir). Aceștia au o structură aproape identică cu cea a nucleotidelor necesare pentru sinteza acizilor nucleici virali. De aceea sunt folosiți ca o componentă normală a viitorului acid nucleic. Le lipsește însă o grupare hidroxil, ceea ce asigură că nici o nucleotidă nu mai poate fi adăugată după incorporarea analogului.  
  Inhibitori de proteaze  (ritonavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir). Aceste substanțe țintesc virusul în afara celulei. Odată ce părăsește celula, acesta trebuie să treacă printr-un proces de maturație, în care este implicat și o enzimă proteolitică. Aceasta clivează o proteină gigantică în mai multe componente necesare virusului. Descoperirea structurii tridimensionale a proteazei a dus la formularea unor substanțe active specifice împotriva sa. Rezultatul este inhibiția producerii de noi virioni, cu limitarea încărcăturii virale.
  Inhibitori de revers-transcriptază  (lamivudină, zidovudină, delaviridin). O parte dintre acești compuși sunt analogi de nucleotide, iar alții sunt compuși care se leagă în situsuri diferite. Toate inhibă ARN-polimeraza AND-dependentă (revers transcriptaza) . Sunt eficiente devreme în ciclul de viață al virusurilor care posedă acest echipament enzimatic, prevenind replicarea lor. [2, 3, 6]

Farmacocinetică

Administrate pe cale orală, antiviralele au o absorbție variabilă. Dintre medicamentele utilizate pentru herpesvirusuri, valacyclovir are o biodisponibilitate de 3-5 ori mai mare decât ce a acyclovirului. O parte dintre aceste substanțe sunt transformate hepatic în metaboliți activi (valganciclovir în gancicliovir, fanciclovir în penciclovir) . Ganciclovir poate fi administrat și intravenos sau intraocular. Eliminarea acestor droguri se realizează pe cale renală.

Majoritatea inhibitorilor de revers-transcriptază nucleotidici au o biodisponibilitate foarte bună la administrarea orală (zidovudină, lamvudină, stavudină, abecavir). Sunt eliminate renal, unele după transformarea prealabilă (abecavir) sau nemodificați (lamivudină). Inhibitorii de revers-trascriptază non-nucleotidici au o absorbție intestinală bună sau foarte bună (40-85%) și sunt metabolizați hepatic, prin sistemul citocromului P450. Toți inhibitorii de proteaze sunt metabolizați hepatic cu ajutorul enzimei CYP3A4.

Aminele care inhibă decapsidarea au o absorbție orală bună, iar rimantadina este mai activă decât amandatina, având și un timp de înjumătățire mai lung. Se elimină renal, amantadina nemodificată, iar rimantadina după metabolizare intensă. Dintre inhibitorii de neuraminidază, oseltamavir are o biodisponibilitate de 60% după administrarea orală, iar zanamivir se administrează intranazal, datorită absorbției intestinale reduse.

Analogii de nucleozide sau nucleotide (adefovir, ribavarină) pot fi administrați oral, cu absorbție bună și eliminare renală prin mecanism activ. [2] 

Indicații

Virusurile gripale – rimantadină, inhibitorii de neuraminidază 
Virusul respirator sincițial – ribavirin (aerosoli)  
Virusurile hepatitei 
• Virusul hepatitei C – ribavirin 
• Virusul hepatitei B – lamivudină, adefovir, tenofovir, entecavir 
Virusurile herpetice 
• Herpes simplex 1 și 2, varicella zoster. Aciclovir: herpes genital, herpes zoster (p.o.); infecții herpetice genitale severe, encefalită herpetică, infecții herpetice la pacienții imunocompromiși (i.v.); trifluorothymidine : keratoconjunctivite herpetice (topic)  
• Citomegalovirus: ganciflovir (i.v.); valganciclovir (p.o.) pentru retinita cu CMV; foscarnet, cidofovir (i.v.)  
• Virusul Epstein-Barr: nu există un consens în privința tratamentului corect în infecția cu acest virus. Momentan, tratamentul empiric se poate realiza cu analogi nucleozidici (aciclovir, ganciclovir) sau foscarnet.  
HIV – inhibitorii de revers transcriptază (abacavir, lamivudină; delavirdine, nevirapine), inhibitorii de proteaze (saquinavir, indinavir, amprenavir), inhibitorii fuziunii virale (enfuvintide) [5, 7, 8]

Contraindicații și efecte advserse

Fiind compuși cu structură și acțiune diferită, antiviralele au numeroase contraindicații și efecte adverse specifice fiecărui compus. Este foarte important să consultați prospectul fiecărui medicament în parte și să adresați medicului orice întrebări referitoare la acesta.  
Efectele adverse cele mai comune ale antiviralelor pot fi: 
• Reacții alergice, sistemice sau locale 
• Toxicitate renală, unele antivirale necesită modificarea dozei în cazul pacienților cu suferință renală (amantadina, foscarnet, adefovir, aciclovir)  
• Teratogenicitate (cauzează defecte structurale ale fătului) - ribavirin, ganciclovir 
• Toxicitate medulară – trifluorotimidina, ganciclovir 
• Erupție cutanată – delavirdina, efavirenz, nevirapina, amprenavir, ganciclovir 
• Tulburări gastrointestinale (greață, vărsături sau diaree) – aciclovir, fanciclovir, zidovudina, abecavir 
• Cefalee, amețeli, insomnie [2, 5]

Sarcina și alăptarea

Majoritatea antiviralelor cu administrare orală sau intravenoasă nu sunt sigure pentru utilizare în timpul sarcinii. Consultați medicul înainte de a începe orice tratament antiviral.  
Deși insuficient studiate în acest sens, medicamentele antivirale împotriva gripei pot fi uneori recomandate femeilor însărcinate. Tratamentul poate fi benefic în special în anii în care prevalența tulpinilor virale deosebit de agresive (ca H1N1) a atins rangul de pandemie.  
Aciclovir și valaciclovir par a fi sigure pentru utilizare în timpul sarcinii, atât preparatele cu administrare orală, cât și cele sub formă de cremă sau gel.  
Tratamentul antiviral al hepatitei la femeile însărcinate trebuie să pună în balanța beneficiile mamei și ale fătului. În privința hepatitei B, atunci când încărcătura virală este mare, inițierea tratamentului în ultimul trimestru de sarcină ar putea preveni infecția fătului 
[9, 10, 11]

Recomandări generale privind antiviralele: 

• Nu se administrează atunci când există o alergie cunoscută la oricare dintre compușii preparatului 
• Se evită consumul de alcool pe parcursul tratamentului 
• Unele afecțiuni cronice (cum este insuficiența renală) pot necesita modificarea dozei și urrmărirea frecventă a pacientului [5] 

Interacțiuni

Medicamentele antivirale cu metabolizare hepatică în sistemul citocromului P450 își pot modifica activitatea atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori (izoniazidă, eritromicină) sau inductori (fenobarbital, rifampicină, chinidină) ai acestei enzime.  
Interacțiunile medicamentoase sunt mai frecvent în cazul pacienților cu HIV, din cauza co-administrării a multiple tratamente. De exemplu, concentrația plasmatică de lamivudină este redusă de adiministrarea de tenofovir sau abacavir și crescută de cotrimoxazol. [12]