Medicamentele beta-blocante

Medicamentele beta-blocante sunt numite și antagoniști ai adreno-receptorilor beta și realizează o anulare a activității hormonilor adrenalină și noradrenalină (catecolamine) în diferite țesuturi. Receptori beta se găsesc în număr mare în cord, vase, rinichi, plămâni și sistemul nervos central.
La nivelul cordului, hormonii sistemului nervos simpatic au un efect de stimulare, realizând o creștere a frecvenței, conducerii și a forței de contracție a cordului. În ceea ce privește vasele, stimularea receptorilor beta-adrenergici produce vasodilatație. Astfel, per total, beta-blocantele antagonizând efectele fiziologice ale catecolaminelor, vor reduce activitatea cordului. Deși ar trebui să producă și o ușoară vasoconstricție, majoritatea beta-blocantelor au efect vasodilatator.

Medicația beta-blocantă este utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale, insuficienței cardiace, anginei pectorale, infarctului de miocard. Aceste medicamente mai pot fi indicate în tratamentul unor aritmii cardiace cum sunt tahicardia atrială focală sau flutterul atrial și prevenirea fibrilației atriale în urma evenimentelor precum infarctul miocardic, cardioversia electrică, intervenția chirurgicală. Medicamentele beta-blocante sunt uneori utilizate pentru tratamentul simptomatic al glaucomului (aplicat local), anxietății sau a hipertiroidiei.  

Indiferent de tipul de beta-blocant, este ușor de recunoscut apartenența la această clasă, deoarece numele substanțelor active se termină în “lol”. Beta-blocantele frecvent utilizate includ: propranolol, metoprolol, bisoprolol, atenolol, labetalol.

Medicamentele beta-blocante pot fi contraindicate în astm sau BPOC, deoarece pot precipita un eveniment dispneic acut (sufocare) . Principalele efecte adverse ale beta-blocantelor sunt: oboseală, amețeală, uscăciune a mucoaselor (gură, ochi, nas), extremități reci, diaree.

Clasificare

Principalii receptori adrenergici sunt beta 1 și beta 2, alfa 1 și alfa 2. În funcție de receptorii pe care îi țintesc, beta-blocantele se clasifică în:
• Beta-blocante neselective (se leagă în mod egal de receptorii beta 1 și beta 2) : carteolol, propranolol, pindolol, timolol, sotalol
• Beta-blocante selective (au afinitate mai mare pentru receptorii beta 1) : acebutolol, bisoprolol, atenolol, esmolol, metoprolol, nebivolol
• Beta blocante cu efect și pe receptorii alfa 1: bucindolol, labetalol, carvedilol

Receptorii beta 1 predomină la nivelul cordului (unde sunt 70% din receptorii beta), de aceea beta-blocantele selective sunt uneori supranumite ca fiind "cardioselective". Totuși, nu există țesut în care să fie prezent exclusiv un tip de receptor beta și totodată, nu există niciun medicament care să țintească doar un singur tip de receptor.

Dintre aceste beta-blocante, o subclasă este cea a medicației cu activitate simpatică intrinsecă. Acestea sunt:
• Carteolol
• Pindolol
• Celiprolol
• Bucindolol
• Labetalol

Beta-blocantele pot fi clasificate și în funcție de solubilitatea lor în lipide. Astfel, se disting medicamente beta-blocante:
• Lipofile: pindolol, propranolol, metoprolol, timolol
• Hidrofile: sotalol, carteolol, nadolol, atenolol, esmolol

Mecanism de acțiune

Beta-blocantele își exercită efectele farmaceutice prin blocarea acțiunii hormonilor adrenergici adrenalină și noradrenalină pe receptorii beta. Aceștia sunt prezenți în toate țesuturile organismului, în proporții variate beta 1 la beta 2. Înțelegerea efectelor beta-blocantelor (atât cele terapeutice, cât și cele nedorite) este facilitată de cunoașterea efectelor catecolaminelor asupra receptorilor beta, în diferite țesuturi:
• Cord: inotrop, dromotrop, batmotrop pozitive; stimulează pacemakerii idioventriculari
• Vase sangvine: vasodilatație
• Mușchi scheletic: creștere a contractilității, glicogenoliză, vasodilatație
• Bronhii: bronhodilatație
• Ficat: glicogenoliză, gluconeogeneză
• Pancreas: stimulează secreția de insulină
• Rinichi: stimulează eliberarea de renină
• Tract urinar, uter: relaxare
• Glanda tiroidă: stimulează conversia T4 în T3
• Glandele paratiroide: stimulează secreția de PTH
• Terminațiile nervoase: stimulează eliberarea de noradrenalină din depozite

Având o structură similară cu catecolaminele, medicamentele beta-blocante se leagă de receptorii beta și previn efectele activării receptorilor. Beta-blocantele cu activitate simpatico-mimetică intrinsecă sunt totodată, paradoxal, agoniști parțiali ai receptorilor beta. Medicamentele cu activitate simpatico-mimetică intrinsecă pe beta 1 suprimă efectul cronotrop negativ al beta-blocantelor, în repaus. La nivelul vaselor, agoniștii parțiali ai receptorilor beta 2 determină vasodilatație.

Efectele beta-blocantelor asupra cordului sunt:

• Inotrop, cronotrop, dromotrop negativ
• Scad necesarul de oxigen și îmbunătățesc perfuzia prin arterele coronare, având rol anti-ischemic
• Cresc fracția de ejecție din ventriculul stâng, îmbunătățesc structura miocardică de la acest nivel
• Inhibă eliminarea de acizi grași liberi din adipocitele miocardice, determinată de catecolamine
• Reduc stressul oxidativ, inhibă apoptoza miocitelor
• Antiaritmic
• La nivel celular: stimulează creșterea densității de ATP-aze din reticulul sarcoplasmatic
• Stabilizează membrana celulară

Beta-blocantele au o acțiune vasodilatatoare și anti-hipertensivă, prin mecanisme încă incomplet elucidate. O parte din acest efect este pus pe seama reducerii activității cardiace. Totuși, deoarece pacienții hipertensivi cu valori crescute ale reninei răspund mai puternic la tratamentul cu beta-blocante, se presupune că efectul acestora asupra rinichiului este unul semnificativ.

La nivel renal, predominanța receptorilor de tip beta 1 determină scăderea secreției de renină din aparatul juxtaglomerular și deci o scădere a angiotensinei II și aldosterononului.

Datorită anulării efectelor bronhodilatatoare ale catecolaminelor la nivelul receptorilor beta din plămâni, beta-blocantele cresc riscul de hiperreactivitate bronșică sau bronhospasm. Acest lucru este important în cazul pacienților cu BPOC sau astm și în special pentru beta-blocantele neselective. [2, 3, 5, 6]

Farmacocinetică

Farmacocinetica beta-blocantelor este în mare măsură dependentă de gradul lor de lipofilie. Medicamentele beta-blocante slab lipofile (hidrofile) sunt parțial absorbite din tractul gastro-intestinal și suferă metabolizare hepatică și eliminare la nivel renal. Nu influențează alte medicamente metabolizate hepatic, iar timpul lor de înjumătățire este de 2-6 ore. Aceste medicamente depășesc în cantitate infimă bariera hemato-encefalică.

Substanțele intens lipofile sunt absorbite complet din tractul digestiv dar suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic. Astfel, biodisponibilitatea lor scade la 10-30%, iar timpul lor de înjumătățire este de 1-5 ore. Fiind intens metabolizate hepatic, se pot acumula în cazul pacienților cu vascularizație hepatică redusă (ciroză, insuficiență cardiacă congestivă). Aceste medicamente trec bariera hemato-encefalică.

Între medicamentele cu o solubilitate medie în lipide există o mare variație în ceea ce privește farmacocinetica. Carvedilol suferă o metabolizare hepatică intensă și este eliminat prin tractul gastro-intestinal. Bisoprolol este eliminat atât la nivel hepatic, cât și renal; trece cu ușurință bariera hemato-encefalică. [2]

Modalități de administrare

Medicamentele beta-blocante pot fi administrate pe cale:
• Orală
• Intravenoasă: propranolol, sotalol, atenolol, esmolol, metoprolol
• Oftalmică (picături) : betaxolol

Indicații

Beta-blocantele sunt indicate în urmatoarele afecțiuni cardiace:
Infarct acut de miocard. S-a demonstrat efectul lor benefic în limitarea extinderii infarctului, scăderea riscului de aritmii și reducerea durerii. Folosirea lor în primele ore de la infarct reduce per total mortalitatea datorată acestui eveniment cardiac. Sunt indicate și în infarctele de miocard fără supradenivelarea segmentului ST. În plus, beta-blocantele sunt indicate în perioada de recuperare post-infarct, pe termen lung, îmbunătățind rata de supraviețuire cu 25%.
Cardiopatia ischemică cronică, în special în cazul pacienților cu un infarct de miocard în antecedente.
Insuficiența cardiacă cronică, clasele NYHA II-IV
Aritmii cardiace: tahicardie sinusală, tahicardie atrială focală, flutter atrial (controlol ritmului ventricular), fibrilație atrială (prevenire în situațiile cu risc, controlul ritmului cardiac), aritmii ventriculare (prevenirea lor înainte sau după un infarct de miocard) .
Alte afecțiuni cardiace, pentru a preveni moartea subită de cauză cardiacă: cardiomiopatie dilatativă, sindromul de QT lung, prezența unui implant cu activitate electrică - pacemaker sau defibrilator

În patologia sistemului vascular, beta-blocantele sunt utile în tratamentul:
• Hipertensiunii arteriale și a urgențelor hipertensive
• Disecției de aortă – controlul tensional

În plus, medicamentele beta-blocante pot fi indicate în alte afecțiuni, precum:
• Anxietate: utile în tratamentul profilactic, pe termen scurt, la pacienții la care predomină manifestările fizice (tremurături, tahicardie, roșeața feței)
• Glaucom: picăturile cu cale de administrare oftalmică reduc presiunea intraoculară
• Migrenă: reduc numărul de crize și/sau severitatea acestora
• Hipertiroidie: tratament simptomatic (tremurături, tahicardie, hipertensiune) [2, 7]

Contraindicații și precauții

Contraindicațiile relative ale beta-blocantelor sunt:
• Astm, BPOC
• Boală vasculară periferică
• Hipotensiune sau bradicardie simptomatice
• Insuficiență cardiacă decompensată
• Blocuri atrio-ventriculare
• Diabet zaharat

Totuși, în toate aceste situații clinice poate fi indicat un beta-blocant, atunci când beneficiile așteptate sunt mai mari decât riscurile. [1, 2]

Efecte adverse

Efecte adverse frecvente:
• Oboseală, amețeală, slăbiciune, vertij
• Extremități reci
• Uscăciunea mucoaselor (gură, nas, ochi)

Efecte adverse mai puțin frecvente:
• Bradicardie
• Episoade dispneice, wheezing
• Tumefiere la nivelul membrelor
• Insomnie, somn agitat

Efecte adverse rare:
• Gastrointestinale: greață, vărsături, diaree, constipație
• Psihice: depresie, confuzie, halucinații, pierderea memoriei
• Impotență
• Reacții alergice

În cazul pacienților cu diabet, beta-blocantele ne-selective maschează simptomele premonitorii ale unui eveniment hipoglicemic (tahicardie, tremur) . Riscul diabetogen al beta-blocantelor este un subiect controversat. Acestea reduc secreția de insulină, cresc rezistența periferică la insulină și stimulează glicogenoliza. Totuși, efectele terapeutice majore în afecțiunile cardiovasculare le mențin indicația. [2, 3, 4]

Sarcina și alăptarea

Beta-blocantele sunt considerate relativ sigure și sunt folosite atunci când este necesar pentru tratamentul femeilor însărcinate. Totuși, un studiu danez de amploare, realizat în 2012, a evidențiat o corelație între tratamentul matern cu beta-blocante și afecțiuni fetale precum greutatea scăzută pentru vârsta gestațională (SGA), nașterea prematură și mortalitatea perinatală mai crescută.

Majoritatea beta-blocantelor sunt sigure pentru utilizarea în timpul lactației. Se evită dozele mari și se preferă adăugarea unei alte clase de medicamente dacă nu s-a atins efectul terapeutic doar cu un beta-blocant. Se evită atenolol, sotalol și nodalol, care sunt excretate în cantități semnificative în lapte și pot produce bradicardie, hipotensiune și tahipnee la sugar. [8, 9]

Interacțiuni

Absorbția intestinală a unor beta-blocante poate fi redusă de rășinile schimbătoare de ioni (colestiramină) sau sărurile de aluminiu. beta-blocantele lipofile sunt eliminate mai rapid din organism atunci când tratamentul asociază inductori ai biotransformării precum alcool, fenitoină, fenobarbital sau rifampicină. Fumatul poate avea același efect asupra tratamentului. Reducerea fluxului sangvin la nivel hepatic de către hidralazină sau cimetidină poate determina acumularea beta-blocantelor lipofile.

Efectele cardio-depresive sunt marcate la asocierea beta-blocantelor cu diltiazem, verapamil, digoxin și varii antiaritmice. Asocierea altor clase de medicamente cu rol antihipertensiv poate determina o scădere patologică a tensiunii arteriale.

Asocierea medicației beta-agoniste (cum este cea folosită în astm sau BPOC) poate duce la anularea efectelor acesteia. [2, 10]