Medicamentele corticosteroide

Corticosteroizii sunt medicamente sintetice cu o structură similară hormonilor produși în mod natural de către glandele suprarenale, glucocorticoizi - aldosteron și mineralocorticoizi - cortizoni. Acești agenți farmaceutici pot fi utilizați pentru a compensa producția hormonală deficitară de către organism sau pentru tratamentul inflamațiilor locale sau sistemice.

Medicamentele corticosteroide pot fi administrate în bolile în care răspunsul imun este exagerat și acest lucru produce efecte patologice. Acest lucru se poate întâmpla în afecțiunile auto-imune, în care anumite molecule proprii corpului sunt atacate de către sistemul imun sau în situația în care o substanță inofensivă este văzută ca un pericol pentru organism de către sistemul imun (polen, praf). În tratamentul inflamației, corticosteroizii funcționează prin inhibarea activității celulelor albe și reducerea producerii de substanțe cu rol inflamator. Corticosteroizii acționează asupra consecințelor bolii (inflamația) și nu țintesc cauza apariției sale.

Medicamentele corticosteroide sunt disponibile în numeroase forme de administrare: oral (pilule), injectabil (intravenos, intramuscular), topic (gel, cremă, loțiune), inhalator (vapori).

Tratamentul cu corticosteroizi se poate recomanda în: lupus, vasculite sistemice, miozite, artrită reumatoidă, reacții alergice cutanate sau sistemice, astm. Ca și terapie ce înlocuiește hormonii deficitari, corticosteroizii se administrează în boala Addison, deficiența de ACTH, hipopituitarism.

Principalul efect secundar al corticosteroizilor este datorat supresiei sistemului imunitar un timp îndelungat. Acest lucru predispune la infecții cu bacterii, viruși sau fungi. Administrarea orală pe termen lung crește riscul de a dezvolta obezitate, hipertensiune arterială, diabet zaharat sau osteoporoză.

Renunțarea la tratamentul cronic (> 3 săptămâni) cu corticosteroizi se realizează obligatoriu în trepte, nu brusc, pentru a permite corpului să regleze producția proprie de cortizol. Totodată, atunci când se inițiază sau se ajustează un tratament cu corticoizi, trebuie ținut cont de faptul că aceste medicamente prezintă tahifilaxie (scăderea răspunsului terapeutic în ciuda creșterii dozei). [1, 2, 3]

Clasificare

În funcție de efectul principal pe care îl exercită în organism, există două tipuri de medicamente corticosteroide cu administrare sistemică:

Mineralocorticoizi

• Aldosteron
• Fludrocortizon

Glucocorticoizi

• Cortizon
• Hidrocortizon
• Prednison
• Metilprednisolon
• Dexametazonă
• Betametazonă

După potența generală a drogurilor, corticosteroizii cu administrare sistemică pot avea:
• Putere înaltă: dexametazonă, betametazonă
• Putere medie:prednison, prednisolon, metilprednisolon, triamcinolonă
• Putere joasă: cortizon, hidrocortizon

Medicamentele corticosteroide cu administrare topică pot fi clasificate în funcție de structura lor chimică în agenți de tipul:
• Hidrocortizon
• Triamcinolonă
• Betametazonă
• Betametazonă dipropionat
• Metilprednisolon acetat

Medicamentele corticosteroide disponibile pentru administrare pe cale inhalatorie sunt:
• Budesonid
• Flunisolid
• Beclometazonă dipropionat
• Fluticazonă propionat
• Metazonă furoat
• Triamcinolonă acetonid [4, 5, 6, 7]

Mecanism de acțiune

Medicamentele corticosteroide cu proprietăți antiinflamatorii (glucocorticoizii) pătrund în celulă prin difuziune și se leagă de receptorii din citoplasmă. Odată activat complexul steroid-receptor, acesta este transportat spre nucleu, unde activează gene specifice. Aceștia pot modifica expresia a 10-100 de gene, în general în sensul stimulării transcripției lor. Multe dintre genele țintite au efect anti-inflamator: interleukina-10, lipocortina-1, SLP1. Totodată, corticosteroizii modifică structura histonelor, astfel încât este redusă transcripția genelor pro-inflamatorii. În plus, medicamentele corticosteroide pot inhiba ARN-ul mesager specific unor gene cu rol inflamator, care sunt deja activate.

În terapia de înlocuire hormonală, medicamentele corticosteroide utilizate preiau rolurile hormonilor absenți din organism. Aceștia agenți sintetici au însă o potență mult mai mare decât substanțele produse în mod fiziologic. [8]

Farmacocinetică

Medicamentele corticosteroide sunt bine absorbite din tubul digestiv și se distribuie rapid la ficat, rinichi, piele și mușchi. În plasmă, circulă legați în proporție de 60-95% de albumină. Pot trece la făt prin placentă și sunt secretați în laptele matern. Semi-viața lor este variabilă: scurtă, 8-12 ore (hidrocortizon, cortizon), medie, 18-36 ore (prednison, metilprednisolon) sau lungă, 36-54 de ore (dexametazonă, betametazonă). Metabolizarea corticosteroizilor se realizeză preponderent de către ficat, iar eliminarea este în principal pe cale renală. Insuficiența hepatică sau renală prelungesc semnificativ timpul de înjumătățire al corticosteroizilor, iar inductorii enzimelor hepatice îl reduc.

În cazul agenților cu administrare inhalatorie, biodisponibilitatea redusă la administrarea orală îi face mai eficienți în tratamentul afecțiunilor pulmonare cronice. Distribuția în celulele lipofile din interiorul pulmonilor realizează retenția prelungită a agentului la locul de acțiune, înainte ca acesta să fie absorbit sistemic. Există și compuși administrați în forma inactivă (beclometazonă dipropionat), care necesită activare în interiorul plămânilor. Odată ce drogul a pătruns în torentul sangvin, este ideală eliminarea cât mai rapidă din organism, pentru a reduce din efectele secundare sistemice. Ca și în cazul corticosteroizilor administrați sistemic, metabolizarea și eliminarea se realizează preponderent hepatic, respectiv renal. [9, 10]

Modalități de administrare

Corticosteroizii pot fi administrați:
• Oral
• Injectabil: intravenos – dexametazonă fosfat de sodiu, succinat de hidrocortizon, metilprednisolon succinat de sodiu; intramuscular- dezametazonă acetat, succinat de hidrocortizon, metilprednisolon acetat
• Inhalator
• Topic (gel, cremă, unguent, plasture) [11]

Indicații

Aldosteron și fludrocortizon sunt agenți corticoterapici utilizați în tratamentul deficienței de mineralocorticoizi.

Glucocorticoizii, sub numeroasele lor forme de administrare, pot fi utilizați pentru tratamentul următoarelor boli:
• Astm
• Eczemă
• Dermatomiozită
• Pemfigus
• Anafilaxie și alte tipuri de reacții alergice
• Arterită temoporală
• Poliarterită nodoasă
• Lupus eritematos sistemic
• Sarcoidoză
• Polimialgie reumatică
• Glomerulonefrită cu leziuni minime și alte nefrite
• Leucemie acută
• Anemie hemolitică secundară
• Edem cerebral
• Hiperplazie adrenală congenitală
• Boala Crohn și rectocolita ulcero-hemoragică
• După un transplant de organ

Alegerea unui anumit medicament corticosteroid se realizează pe baza proprietăților sale farmacocinetice și farmacodinamice, cum ar fi:
• Modalitatea de administrare și distribuția tisulară
• Timpul de înjumătățire
• Activitatea mineralocorticoidă (semnificativă pentru cortizol și hidrocortizon) [12]

Contraindicații și precauții

Contraindicațiile (relative) ale terapiei sistemice cu corticosteroizi includ:
• Infecții în evoluție
• Disfuncție hepatică
• Insuficiență cardiacă
• Infarc miocardic, cu puțin timp în urmă
• Necroză osoasă avasculară
• Diabet zaharat
• Glaucom
• Hipotiroidie
• Psihoze

Tratamentul topic cu corticosteroizi este absolut contraindicat în cazul în care există o infecție bacteriană în zona tratată. În plus, infecțiile cu Candida, dermatofite pot reprezenta contraindicații relative. Aplicarea preparatelor corticoide la nivelul feței necesită precauție, în special dacă este vorba despre agenți cu potență mare (betametazonă dipropionat, clobetasol propionat).

Nu există contraindicații pentru utilizarea corticoterapiei inhalatorie. Totuși, este necesară administrarea cu precauție la pacienții care suferă de tuberculoză sau alte tipuri de infecții (bacteriene, virale sau fungice). [1, 13, 14]

Efecte adverse

Medicamentele corticosteroide trebuie administrate cu grijă și doar la recomandarea medicului, care va explica pacientului și potențialele efecte secundare. Corticoterapia sistemică pe termen lung (mai mult de 3 săptămâni) nu se întrerupe brusc, ci se rede treptat doza. Întreruperea în siguranță a acestei terapii poate dura mult (săptămâni, luni) și depinde de doza administrată și durata tratamentului, dar și de manifestările clinice.

Corticoterapia sistemică produce destul de frecvent efecte secundare. Acestea sunt manifeste în special în cazul unui tratament prelungit și/sau cu doze mari. Efectele adverse pot include:
• Creșterea poftei de mâncare, creșterea în greutate
• Retenția de lichide, în special la nivel facial („facies în lună plină”) și gambier
• Acnee, vergeturi groase, cu dispoziție specifică (pe abdomen)
• Hipertrichoză
• Alterarea dispoziției
• Insomnie
• Slăbiciune musculară
• Tulburări de vedere
• Glaucom, cataractă
• Hiperglicemie
• Hipertensiune arterială
• Osteoporoză
• Necroză aseptică de cap femural

Corticosteroizii administrați inhalator pot produce și ei efecte secundare:
• Candidoză orală
• Uscăciunea mucoasei bucale
• Voce răgușită
• Bronhospasm paradoxal
• Cresc riscul de a dezvolta infecții de tract respirator inferior
• Efecte sistemice (rar, la doze mari sau în asociere cu corticoterapia orală)

Aplicate local, medicamentele corticosteroide pot cauza:
• Susceptibilitate crescută la infecții: suprainfectarea leziunii inițiale, mascarea unei infecții (tinea incognito), candidoză granulomatoasă de scutec
• Modificări atrofice ale pielii: fragilitate crescută, invinețire ușoară, purpură, telangiectazii, atrofie steroidiană, ulcerații
• Modificări la nivel oftalmic: Hipertensiune intraoculară, glaucom, cataractă
• Alte modificări cutanate: hiperpigmentare sau hipopigmentare, hipertrichoză, fotosensibiltate, rozaceea, dermatită de contact, dermatită periorală
• Efecte sistemice (rar, când sunt administrate doze mari pe o perioadă lungă de timp, în special la sugari și copii mici) [2, 14, 15]

Sarcina și alăptarea

Corticoterapia sistemică este recomandată în sarcină atunci când beneficiile așteptate depășesc riscurile pentru făt. Această clasă de medicamente a fost insuficient studiată în ceea ce privește administrarea la femeile gravide. Există studii care au descoperit o corelație între despicăturile labio-palatine și administrarea de corticosteroizi în primul trimestru de sarcină. Totuși, studiile ulterioare nu au confirmat o legătură de cauzalitate. Majoritatea studiilor realizate până în prezent arată un risc de malformații asemănător cu cel al unei sarcini normale.

În cazul astmului moderat sau sever, este recomandată utilizarea corticoterapiei inhalatorii. Nu există studii care să arate o creștere a malformațiilor fetale în această circumstanță.

Există foarte puține date în privința utilizării corticoterapiei topice pe perioada sarcinii. Teoretic, acest tip de terapie nu ar trebui să influențeze fătul, întrucât doar 3% din substanța activă este absorbită în torentul sangvin, la 8 ore după administrare. Studiile realizate până în prezent nu au identificat o creștere a incidenței malformațiilor fetale.

În perioada alăptării, se recomandă utilizarea prednisolon, dacă este absolut necesar tratamentul cu corticoterapice. Deși acesta trece mai puțin în laptele matern decât alți corticosteroizi sistemici, se recomandă acordarea unui interval liber de 3-4 ore între administrarea medicamentului și alăptare. [16, 1]

Interacțiuni

Medicamentele corticosteroide sistemice pot interacționa cu numeroase medicamente. Atunci când sunt administrate împreună cu anticoagulantele, dozele mari de medicamente corticosteroide potențează efectul acestora și cresc riscul de hemoragie. Monitorizarea periodică a INR-ului și ajustarea dozei de anticoagulant sunt necesare la începutul și finalul unei corticoterapii de lungă durată.

Efectul hiperglicemiant al corticosteroizilor poate să fie semnificativ chiar și în cazul preparatelor cu administrare inhalatorie sau topică. În cazul pacienților cu diabet, poate fi necesară creșterea dozei de antidiabetice orale sau insulină.

Deoarece corticosteroizii stimulează pierderea de potasiu, există riscul exacerbării efectelor adverse al altor droguri. Analizarea periodică a concentrației plasmatice de potasiu este necesară în cazul co-administrării de diuretice, digoxin sau bronhodilatatoare (salbutamol).

Medicamentele anticonvulsivante pot reduce potența corticoterapiei. Poate fi necesară ajustarea dozei în cazul tratamentului cu fenitoină, carbamazepină sau fenobarbital, datorită căii comune de metabolizare. La polul opus se situează inhibitorii citocromului P450: medicamentele antifungice (în special azolele), antibioticele macrolide și inhibitorii de proteaze (folosiți în tratamentul HIV). Acestea reduc rata metabolizării și clearence-ul plasmatic al unor corticosteroizi, crescându-le potența, dar și toxicitatea.

Imunizările cu vaccinuri vii trebuie amânate timp de 3 luni după întreruperea unei cure de corticoterapie. Altfel, există riscul dezvoltării unei infecții sistemice.
Riscul de sângerare gastrointestinală al corticoterapiei este potențat de tratamentul cu antiinflamatoare non-steroidiene. Adăugarea unui inhibitor de pompă de protoni reduce semnificativ acest risc. [5]