Medicamentele digitalice

Glicozidele cardiace, tonicardiacele sau digitalicele sunt medicamente inotrop-pozitive care stimulează contracția miocardică și deprimă conducerea atrioventriculară, fiind alcătuite din substanțe de origine vegetală, utilizate în scop terapeutic încă din 1795 (Withering). Digitalicele sunt extrem de utile terapeutic în insuficiența cardiacă și în tahiaritmiile supraventriculare. (1), (4)

Structura chimică a digitalicelor este reprezentată de un aglicon steroidic (genină) cu un inel lactonic nesaturat în poziția a 17-a (important în mecanismul de acțiune), alături de 1-5 grupări hidroxil substituite în poziții diferite și de o porțiune glucidică (1-4 inele zaharidice) care suplimentează cu particularități de solubilitate și potență. (1), (2)

Extrase din planta proaspătă, în forma lor inițială, structura glicozidelor este mult mai complexă. În schimb, prin prelucrarea farmaceutică se va pierde o parte din porțiunea glucidică și iau naștere glicozide mai simple, precum digitoxina și digoxina.

Clasificare

Cele mai importante medicamente din categoria digitalicelor sunt:

• -Digoxina – este prototipul acestei clase de medicamente;
• -Lanatozida C,  Deslanozida – obținute din frunzele de Digitalis lanata;
• -Metildigoxina – derivat semisintetic;
• -Digitoxina – obținută din frunzele de Digitalis purpurea;
• -Strofantina G (Ouanbaina) și Strofantina K – obținute din semințele de Strophantus gratus sau Strophantus Kombe, actualmente sunt mai puțin folosite. (1)

Mecanism de acțiune

Principala acțiune a digitalicelor este efectul inotrop-pozitiv, care se manifestă în întregul miocard contractil, este de obicei mai bine evidențiat la nivel ventriculului stâng și determină:

• -mărirea forței și vitezei de contracție,
• -scurtarea duratei contracției izovolumetrice și a ejecției ventriculare,
• -creșterea timpului de umplere diastolică și
• -mărirea volumului de ejecție sistolică.

Acțiunea inotrop-pozitivă este proporțională cu doza și depinde de existența unei rezerve contractile miocardice, de aceea beneficiul este evident în insuficiența cardiacă, însă nu și în faza terminală sau în cazul unei boli coronariene, când o mare parte din fibrele cardiace sunt alterate prin ischemie. De asemenea, digitalicele au un efect stimulant și asupra musculaturii netede vasculare, producând vasocontricție arterială și venoasă, care este însă nesemnificativă pentru dozele obișnuite utilizate în practică. (1), (2)

Acțiunea cronotop-negativă a tonicardiacelor provoacă scăderea frecvenței de descărcare a nodului sinusal, cu bradicardie consecutivă. Pentru doze uzuale efectul este parasimpatic, poate fi blocat de atropină și nu se manifestă la bolnavii cu transplant de cord. În doze toxice, este declanșată o bradicardie importantă. (1)

Prin efectul dromotop-negativ digitalicele încetinesc conducerea impulsurilor la nivelul nodului atrioventricular. Acțiune datorată stimulării vagale, dar și influențării directe a nodului atrioventricular, este utilă în cazul tratamentului fibrilației și flutterului atrial, deoarece determină scăderea frecvenței ventriculare și astfel sunt ameliorate condițiile hemodinamice. Dezavantajul este că efectul dromotop-negativ poate duce la apariția sau la agravarea blocului atrioventricular și nu se recomandă utilizarea digitalicelor nici în sindroamele de preexcitație. (1)

Un alt efect al digitalicelor este cel batmotrop-pozitiv, prin care este favorizat mecanismul ectopic, crește excitabilitatea și scade perioada refractară la nivelul miocardului atrial și ventricular. Astfel, în doze toxice digitalicele pot determina aritmii ectopice, tahicardie atrială sau ventriculară, ritm joncțional, extrasistole ventriculare sau fibrilație ventriculară. (1)

Acțiunile cardiace ale digitalicelor se pot observa pe electrocardiogramă prin prelungirea intervalului PR, micșorarea intervalului QT, subdenivelarea segmentului ST și aplatizarea sau inversarea undei T. Aceste modificări datorate digitalicelor sunt proporționale cu doza și pot stimula diverse tulburări patologice ale cordului. (1), (2)

În ceea ce privește mecanismul molecular de acțiune al glicozidelor cardiace, acesta constă în inhibarea ATP-azei Na/K. Crește concentrația intracelulară a sodiului (Na) și scade concentrația potasiului (K), conducând automat la activarea pompei de Na/Ca și la favorizarea influxului de calciu (Ca). Concentrația mare de calciu intracelular stimulează atât o eliberare suplimentară de Ca din reticulul sarcoplasmic, cât și influxul de Ca prin canalele lente transmembranare. Astfel, creșterea disponibilului de calciu necesar mecanismului contractil explică mecanismul inotrop-pozitiv, iar modificarea potențialului membranar de repaus explică favorizarea automatismului ectopic. De asemenea, prin același mecanism de inhibare a ATP-azei Na/K - la nivel renal este inhibată secreția de renină, la nivel ocular se instalează discromatopsia (vedere cu halouri colorate in verde sau galben) - care apare mai ales ca reacție adversă a intoxicației cu digitalice, la nivelul musculaturii striate sunt explicate durerile musculare, tot ca reacție adversă a intoxicației. (1)

Farmacocinetică

Drumul parcurs de digitalice în organism este influențat de proprietățile fizicochimice, în special de polaritatea moleculelor. Digitoxina are o singură grupare hidroxil, fiind intens liposolubilă, în schimb digoxina (cu două grupări hidroxil) și strofantina (cu cinci grupări) sunt foarte polare, deci intens hidrosolubile. Această dependență foarte mare de liposolubilitate se datorează faptului că absorbția intestinală se face mai mult prin difuziune decât prin transport activ, deci cu cât molecula este mai puțin hidrosolubilă, va traversa mai ușor membrana celulară recunoscută prin structura sa de bistrat lipidic.

Glicozidele cu liposolubilitate limitată au o biodisponibilitate variată atunci când sunt administrate pe cale orală, iar la unele persoane preparatele digitalice pot fi inactivate de flora intestinală (Eubacterium lentum). Există o legătură între concentrația plasmatică și efectele terapeutice ale digitalicelor, monitorizarea concentrației fiind necesară numai în anumite situații – de exemplu, în caz de hipokaliemie pot apărea fenomene cardiace toxice la concentrații terapeutice. Epurarea se face prin metabolizare și eliminare, după o cinetică de ordinul I, cantitatea epurată fiind proporțională cu cantitatea totală din organism. (2)

Modalități de administrare

Digitalicele pot fi administrate oral sau injectabil în funcție de preparat și de starea clinică în care se află bolnavul. Pentru ca tratamentul să fie eficient, trebuie ca în organism să se acumuleze o cantitate de glicozidă care să poată realiza compensarea. Fie se va realiza o digitalizare rapidă cu un tratament de atac (doze mari într-un timp scurt), fie se apelează la o digitalizare lentă, cu doze mai mici, în decursul a câtorva zile. După atingerea platoului necesar compensării, dozele de întreținere corespund cantității eliminate în 24 de ore, avându-se în vedere cantitatea totală din organism și proporția de epurare, caracteristică fiecărei glicozide. (1)

Indicații

Insuficiența cardiacă și tulburările de ritm atrial sunt principalele indicații clinice pentru folosirea digitalicelor. În caz de insuficiență cardiacă congestivă cronică cu fibrilație atrială, tonicardiacele (îndeosebi digoxina) intervin favorabil prin stimularea contracției miocardice și prin reducerea frecvenței ventriculare.

La bolnavii cu fibrilație atrială sau flutter atrial, digitalicele scad frecvența contracțiilor ventriculare, producând corectarea debitului cardiac scăzut; acestea nu opresc aritmia, dar flutterul se transformă în fibrilație  pe timpul tratamentului, iar odată cu oprirea acestuia se poate instala un ritm normal.

Datorită creșterii influențelor vagale asupra inimii, tonicardiacele injectate intravenos pot, de multe ori, să oprească tahicarda paroxistică atrială sau joncțională. Considerând efectul inotrop-pozitiv, glicozidele cardiace sunt de primă alegere în fibrilația atrială cu insuficiența cardiacă. Într-o fibrilație atrială fără insuficiență cardiacă se recomandă ca medicamentație de primă alegere beta-blocantele sau blocante ale canalelor de calciu, eventual în asociație cu digoxina. (2), (4) (5)

Contraindicații și precauții

Toxicitatea digitalicelor este considerabilă. Se impune administrarea cu prudență a acestor medicamente, deoarece dozele terapeutice sunt apropiate de cele toxice, indicele terapeutic fiind de 2-3. Administrarea de digitalice este contraindicată la cei cu bradicardie sinusală, bloc atrioventricular, aritmie ventriculară preexistentă, sindrom de preexcitație (WPW), în prezența unui obstacol la ejecția din ventriculul stâng și în hipokaliemie severă. Totodată, folosirea digitalicelor se face diferențiat, în funcție de situația clinică și de particularitățile diferitelor glicozide - calea de administrare, rapiditatea și efectul. (1), (2)

Efecte secundare

La bolnavii digitalizați există o frecvență a reacțiilor adverse ce ajunge la 12-20%, principalele tulburări toxice fiind reprezentate de: anorexie, greață, vărsături, dureri musculare, discromatopsie, tulburări psihice (vârstinici), aritmii și tulburări de conducere la nivelul miocardului. Această ordine simptomatică poate fi respectată în cazul instalării toxicității digitalicelor, însă oricare dintre manifestările prezentate poate constitui un prim simptom al intoxicației. Se recomandă oprirea temporară a tratamentului, urmând ca acesta să fie reluat însă în doze mai mici. (1), (6), (7)

Sarcină și alăptare

În ceea ce privește utilizarea digitalicelor pe timpul perioadei gestaționale, având ca reprezentant digoxina, pe baza studiilor realizate s-a remarcat că aceasta poate traversa placenta, ajungând la nivel fetal. Nu există un risc al acestui transfer placentar, decât dacă gravida depășește doza terapeutică, atunci apărând stări de toxicitate care afectează atât mama, cât și produsul de concepție. Nu au fost evidențiate probleme în dezvoltarea fetală, care să fie asociate cu administrarea de digoxină, însă este de preferat să existe o supraveghere medicală pe parcursul tratamentului cu aceste medicamente, mai ales în timpul sarcinii. (3)

Deoarece în laptele matern ajunge doar o mică fracțiune din întreaga cantitate de digoxină administrată, aceasta nu reprezintă un risc pentru procesul de alăptare, însă și în acest caz este necesară supravegherea medicală.

Interacțiuni

Efectele digitalicelor și modalitatea lor de a acționa pot fi influențate de diverse stări fiziologice sau patologice, dar și de alte medicamente – acestea pot duce la accentuarea acțiunii glicozidelor cardiace sau dimpotrivă, pot diminua efectul lor terapeutic. De aceea, este foarte important ca medicul să fie informat de către pacient cu privire la consumul altor medicamente, precum:

• -antiaritmice
• -unele antibiotice,
• -medicamente care blochează canalele de calciu, beta-blocante,
• -anticolinergice,
• -diuretice,
• -laxative,
• -hipocolesterolemiante,
• -alcalinizante etc. (2), (7)
•