Medicamentele hipolipemiante

Medicamentele hipolipemiante sunt utilizate pentru reducerea nivelului anormal crescut al anumitor lipide din sânge (colesterol, trigliceride). Tratamentul hiperlipidemiilor se realizează în primul rând prin optimizarea stilului de viață - o dietă adecvată și activitate sportivă regulată. Adăugarea medicației se poate realiza atunci când modificările în stil de viață nu au fost suficiente. Însă, atunci când valoarea colesterolului sau a trigliceridelor este foarte mare sau există alți factori de risc cardiac, medicamentele hipolipemiante pot fi indicate încă din momentul diagnosticului.

Medicamentele hipolipemiante au mecanisme diverse de acțiune, iar unele acționează fără a fi absorbite din intestin. Cele mai des utilizate substanțe din această clasă sunt statinele (simvastatina, atorvastatina), care scad semnificativ cantitatea de LDL-colesterol din sânge (colesterolul „rău”). Alte produse farmaceutice includ: niacina, colestiramina, derivații de acid gras Omega 3.

Efectele adverse cele mai frecvente ale hipolipemiantelor sunt tulburările gastro-intestinale (durere abdominală, diaree, balonare, greață). Grapefruitul și sucul natural din acest fruct pot interacționa cu absorbția medicamentelor hipolipemiante.

Clasificare

După structura lor chimică și mecanismul de acțiune, hipolipemiantele fac parte din următoarele clase:
• Inhibitori de HMG-coA-reductaza (statine): atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, lovastatin, simvastatin
• Inhibitori selectivi ai absorbției intestinale a colesterolului: ezetimib
• Rășini schimbătoare de ioni (sechestranți ai acizilor biliari): colestiramina, colestipol
• Acid nicotinic (niacină)
• Fibrați: fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat
• Derivați de Omega 3: esteri etilici ai acizilor grași de tip Omega 3, compuși marini de acizi grasi polinesaturați omega 3

Mecanism de acțiune

Inhibitori de HMG-coA reductaza (statine): În biosinteza hepatică a colesterolului, una dintre etapele limitante este transformarea 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A în mevalonat. Aceast proces este catalizat de o enzimă specifică, HMG-coA reductaza, iar inhibiția sa va reduce considerabil nivelul seric de LDL-colesterol și, într-o măsură mai mică, a trigliceridelor și a lipoproteinei apo-B.

Inhibitori selectivi ai absorbției intestinale a colesterolului: Clasă recent dezvoltată de agenți hipoliopemianți, are momentan un singur reprezentant pe piață. Acest medicament funcționează prin blocarea unei proteine situate la nivelul marginii în perie a celulelor mucoasei jejunale, responsabilă de absorbția colesterolului din intestin. Datorită mecanismului specific de acțiune, ezetimib și statinele au efecte aditive și pot fi utilizate împreună în terapie.

Rășini schimbătoare de ioni (sechestranți ai acizilor biliari): Aceste medicamente se combină cu acizii biliari deversați în duoden, astfel încât formează complexe neresorbabile, care se elimină prin scaun. În acest fel este scăzut pasajul enterohepatic al acizilor biliari și este stimulată conversia colesterolului în acizi biliari.

Acid nicotinic: Cunoscut și sub denumirea de niacină și vitamina B3, acidul nicotinic scade concentrația sangvină de colesterol total dacă este administrat în doze mari (câteva grame pe zi). Mecanismul prin care niacina reduce LDL-colesterolul, trigliceridele și lipoproteina A sunt incomplet cunoscute. Se bănuiesc stimularea activității lipoprotein lipazei sau inhibiția eliberării de acizi grași liberi din țesutul adipos.

Fibrați: Aceștia inhibă sinteza de trigliceride de la nivel hepatic, prin acțiunea asupra receptorului PPAR-alfa și lipoprotein lipazei. Totodată, ele cresc într-o mică măsură concentrația plasmatică de HDL-colesterol. Deoarece fibrații stimulează captarea și metabolizarea VLDL-colesterolului din plasmă, pot fi observate creșteri ale LDL-colesterolului, în cazul pacienților cu valori ale trigliceridelor foarte mari.

Derivați de acizi grași polinesaturați Omega 3: Aceștia reduc sinteza de VLDL-trigliceride la nivel hepatic și stimulează eliminarea din plasmă a trigliceridelor. Există mai multe ipoteze în ceea ce privește modalitatea de acțiune: stimularea lipoprotein lipazei, degradarea accelerată a apo-B, inhibiția enzimei fosfohidrolaza, implicată în sinteza trigliceridelor. Pentru a avea aceste efecte asupra profilului lipidic, este necesară o doză mare de acizi grași polinesaturați Omega 3 (2-4 grame pe zi), semnificativ mai crescută decât cea regăsită în mod normal într-o alimentație sănătoasă. [1, 3, 4, 5]

Farmacocinetică

Medicamentele hipolipemiante se administrează pe cale orală și se absorb în concentrație variabilă, sau sunt destinate acțiunii direct în tubul digestiv.

Statinele se absorb rapid din tractul gastro-intestinal și ating concentrația plasmatică maximă în circa 4 ore de la ingestie. Biodisponibilitatea acestor medicamente este per total scăzută, probabil datorită unui efect puternic al primului pasaj hepatic, dar acest lucru nu pare a le reduce eficiența. Timpul zilei când este administrat este important pentru eficiența agenților farmaceutici cu o semi-viață scurtă (fluastatin, cerivastatin), care se administrează preferențial seara. Metabolizarea inhibitorilor de HMG-coA reductaza se realizează preponderent hepatic, în sistemul citocromului PP450 (enzima CYP3A4). Eliminarea lor se realizează în principal prin bilă și disfuncția hepatică crește toxicitatea substanțelor active din această clasă, cu excepția rosuvastatin.

Ezetimib este metabolizat în intestin și ficat prin glucuronidare și acest nou compus intră în circuitul entero-hepatic, având o semi-viață de aproximativ 24 de ore. Metabolizarea sa se realizează în mare parte în afara sistemului citocromului P450. Majoritatea substanței active este eliminată prin tractul gastro-intestinal, iar 10% se elimină la nivel renal.

Rășinile schimbătoare de ioni sunt insolubile în apă și nu sunt hidrolizate enzimatic și absorbite din tractul intestinal. Sunt eliminate pe cale enterală.
Administrate odată cu mâncarea, preparatele de niacină sunt absorbite în proporție de 60-70%. Acidul nicotinic este metabolizat în ficat și excretat în urină în proporție de 60-90%.

Absorbția intestinală a fibraților este diferită: fenofibrat se absoarbe în cantitate mai mare când este administrat odată cu alimentația, iar gemfibrizol când se ia cu jumătate de oră înainte de masă. Aceste substanțe circulă 99% legate de proteinele plasmatice, sunt metabolizate hepatic și eliminate în principal pe cale renală. [3, 6, 7, 8]

Indicații

• Statine: hipercolesterolemii familiale, hipertrigliceridemii, dislipidemii mixte, disbetalipoproteinemie primară, hipercolesterolemie primară, prevenție primară și secundară a evenimentelor coronariene, respectiv cardiovasculare
• Inhibitori selectivi ai absorbției intestinale a colesterolului: hipercolesterolemie primară (singuri sau în combinație cu statine), hipercolesterolemie familială homozigotă, sitosterolemie homozigotă
• Rășini schimbătoare de ioni: hipercolesterolemie primară (tratament adjuvant), prurit determinat de obstrucția biliară parțială (colestiramina)
• Acid nicotinic (niacină): hipercolesterolemie, hiperlipidemii tip IV, V, pellagra
• Fibrați: hipercolesterolemii, hipertrigliceridemii
• Derivați de Omega 3: hipertrigliceridemii (tratament adjuvant)

Per total, în tratamentul dislipidemiilor, în funcție de tipul acestora și severitate, se pot utiliza:
• Hipercolesterolemie poligenică sau familială cu valori normale ale HDL-colesterol și trigliceride: statine, rășini schimbătoare de ioni sau niacină
• Hipercolesterolemie poligenică cu HDL scăzut: statine sau niacină
• Hiperlipemie mixtă la pacienții fără diabet: statine, fibrați sau niacină
• Hiperlipemie mixtă la pacienții cu diabet: statine sau niacină [3]

Contraindicații și precauții

Contraindicațiile tratamentului cu medicamente hipolipemiante sunt specifice fiecărei clase farmaceutice și fiecărui preparat în parte. Per total, acestea sunt:
• Hipersensibilitate la unul dintre compuși
• Disfuncție hepatică
• Disfuncție renală
• Sarcină sau alăptare

Rășinile schimbătoare de ioni sunt contraindicate în mod absolut pacienților cu trigliceridele mai mari de 400 mg/ dl. Colestiramina este contraindicată și în caz de obstrucție biliară completă.
Niacina este contraindicată în ulcerul peptic și guta cu manifestări severe. Necesită precauție când este administrată pacienților cu diabet sau hiperuricemie.
Acizii grași omega 3 de origine marină sunt contrindicați persoanelor cu alergie la pește sau crustacee. În cazul diabeticilor, este necesar controlul glicemic riguros, deoarece aceste preparate pot crește glicemia. [2, 3, 9]

Efecte adverse

Medicamentele hipolipemiante pot avea numeroase efecte adverse. Consultați prospectul fiecărui produs și adresați-vă medicului atunci când observați un simptom nou după începerea tratamentului medicamentos.  

Efectele adverse ale hipolipemiantelor pot fi:
• Reacții alergice
• Diaree
• Constipație
• Dispepsie
• Durere gastrică și/ sau senzație de plenitudine precoce
• Greață, vărsături
• Flatulență
• Oboseală
• Dureri musculare sau articulare
• Cefalee
• Aritmii cardiace
• Prurit
• Roșeață, căldură bruscă

Sarcina și alăptarea

Statinele sunt contraindicate în sarcină și în perioada alăptării. Există insuficiente studii pe subiecți umani în ceea ce privește utilizarea lor în aceste perioade, dar în experimentele pe animale au fost observate apariția de anomalii la făt.

Teoretic, administrarea rășinilor schimbătoare de ioni în perioada lactației ar putea determina absorbția defectuoasă a vitaminelor necesare mamei și să modifice calitatea laptelui. Nu există date despre folosirea lor în sarcină; sunt teoretic sigure, deoarece nu se absorb sistemic.

Există puține date în ceea ce privește utilizarea fibraților, a ezitimib sau a acidului nicotinic pe perioada sarcinii. Totuși, câteva studii pe animale sugerează un risc teratogen semnificativ. [3, 10]

Interacțiuni

Statinele metabolizate în sistemul citocromului P450 interacționează cu alte medicamente metabolizate cu ajutorul aceleiași enzime, incluzând ciclosporina, anumite substanțe cu rol antifungic (azole), antibiotice macrolide, inhibitori de proteaze, amiodaronă, verapamil. Combinarea statinelor cu cantități mari de suc de grapefruit, anumiți fibrați sau acid nicotinic crește riscul de apariție a miopatiei, ca și efect advers.

Rășinile schimbătoare de ioni pot scădea concentrația altor medicamente prin sechestrarea lor în intestin și prevenirea absorbției. Interacționează cu: anticoagulante, micofenolat de mofetil, verapamil, analogii de hormoni tiroidieni, furosemid, propranolol, tetracicline. De aceea, medicația se administrează la distanță de doza de hipolipemiante din această clasă. Totodată, în timpul tratamentului cu sechestranți ai acizilor biliari pot apărea diverse hipovitaminoze (acid folic, A, D, E, K).

Acidul nicotinic poate precipita apariția hipotensiunii posturale atunci când este asociat unui tratament cu vasodilatatoare sau blocante adrenergice. Consumarea de alcool sau băuturi calde în perioada apropiată administrării niacinei stimulează efectele adverse - prurit sau roșeața feței.

Fibrații pot deplasa anticoagulantele de pe proteinele plasmatice, interferând cu tratamentul anticoagulant și crescândd riscul de tromboză. Totodată, aceștia scad sinteza factorilor de coagulare dependenți de vitamina K. Folosirea imunosupresoarelor în asociere cu fibrați trebuie realizată cu mare precauție, deoarece riscul de nefrotoxicitate crește semnificativ.

Derivații de Omega 3 pot stimula efectul anticoagulantelor și antiagregantelor plachetare, inclusiv al aspirinei și pot crea un risc de hemoragie. O interacțiune benefică este reducerea nefrotoxicității ciclosporinei, iar un studiu pe animale a arătat o reducere a incidenței ulcerului peptic datorat tratamentului cronic cu antiinflamatoare non-steroidiene. [2, 3, 11]