Medicamentele vasodilatatoare

Medicația vasodilatatoare cuprinde numeroase clase de medicamente ce au drept acțiune principală sau secundară relaxarea musculaturii netede din interiorul vaselor, cu creșterea diametrului și scăderea tensiunii din pereții acestora. Acest efect poate fi realizat strict la nivelul arterelor sau al venelor (vasodilatatoare selective) sau, cum este cazul cel mai frecvent, dilatația se realizează pe ambele tipuri de vase.

Medicația vasodilatatoare este utilă în tratamentul unor afecțiuni cardio-vasculare precum hipertensiunea arterială, angina pectorală sau insuficiența cardiacă. Există numeroase medicamente care, pe lângă efectul vasodilatator, au și alte efecte pozitive asupra cordului (reduc riscul de aritmii, scad travaliul sau cresc forța mușchiului cardiac) . Totodată, bolile vaselor periferice, cum ar fi sindromul Raynaud sau boala arterială periferică pot fi tratate cu ajutorul vasodilatatoarelor.

Printre cele mai frecvent utilizate medicamente vasodilatatoare se numără și: hidralazină, nifedipină, captopril, enalapril, nitroglicerină, pentoxifilină, minoxidil.
Efectele secundare administrării unui medicamente vasodilatator pot fi: amețeală, pierderea conștienței, în special la ridicarea în picioare (datorită hipotensiunii), dureri în piept, palpitații, greață, vărsături, durere de cap, tuse seacă, înfundarea nasului. [1, 2]

Clasificare

După ținta terapeutică, medicamentele vasodilatatoare pot fi clasificate în:

• • Vasodilatatoare venoase: nitrații (isosorbid dinitrat, nitroglicerină, nitroprusiat de sodiu)
• • Vasodilatatoare arteriale: hidralazina
• • Vasodilatatoare mixte

Deoarece majoritatea vasodilatatoarelor au activitate atât pe artere, cât și pe vene, este mai utilă o clasificare în funcție de clasa farmaceutică de care aparțin și mecanismul de acțiune. În acest sens, vasodilatatoarele pot fi:

• • Vasodilatatoare directe: hidralazina
• • Substanțe active pe receptorii alfa-adrenergici: prazosin, fentolamină; clonidină, alfa-metildopa
• • Agoniști ai receptorilor beta-adrenergici: dobutamină, isoproterenol
• • Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei: captopril, enalapril, lisinopril
• • Blocanți ai receptorului pentru angiotensină: candesartan, terlmisartan, valsartan
• • Inhibitori ai reninei: aliskiren
• • Derivați de nitrați: nitroglicerină, isosorbid dinitrat și mononitrat, nitroprosiat de sodiu
• • Blocanți de canale de calciu: nifedipină, amlodipină, diltiazem
• • Antagoniști ai receptorului pentru endotelină: bosentan
• • Inhibitori ai fosfodiesterazei: milrinonă, cilostazol, sildenafil
• • Stimulatori ai canalelor de potasiu: minoxidil [1]

Mecanismul de acțiune al medicamentelor vasodilatatoare

Efectele vasodilatatoarelor în afecțiunile cardiovasculare se realizează prin următoarele mecanisme:

Vasodilatatoarele arteriale

Reduc rezistența în calea cordului realizată de artere, scăzând post-sarcina ventriculului stâng; de aceea sunt utile în tratamentul insuficienței cardiace. În acest fel, scade și necesarul de oxigen al cordului, iar unele au efect antispastic pe arterele coronare, fiind benefice în tratamentul anginei pectorale. Scăderea post-sarcinii stimulează forța de contracție a inimii și crește volumul-bătaie. Creșterea frecvenței cardiace și a inotropismului se realizează și prin mecanism reflex, datorită baroreceptorilor arteriali care compensează scăderea tensiunii arteriale. Totodată, scăderea tensiunii realizează o creștere în volumul sangvin venos, ducând la o ușoară creștere a presiunii în atriul drept.

Vasodilatatoarele cu efect pe vene

Reduc tensiunea parietală a acestor vase de capacitanță. Ca și rezultat, este scăzută presarcina cordului și îmbunătățită rata de cerere/ consum a oxigenului la acest nivel. Acest efect le recomandă pentru utilizarea în angina pectorală. Totodată, reducerea presiunii hidrostatice în aceste vase va scădea trecerea lichidului din vas în spațiul interstițiale, ajutând la combaterea edemelor din insuficiența cardiacă. Venodilatația scade și presiunea în sistemul venos, lucru care stimulează frecvența și contractilitatea cordului prin mecanism reflex.

Fiecare clasă de medicamente cu efect vasodilatator are un mecanism propriu de acțiune.

Vasodilatatoare directe:

Hidralazina este singurul reprezentant al acestei clase de medicamente vasodilatatoare, iar mecanismul ei de acțiune este incomplet elucidat. Efectul arterio-dilatator selectiv pare a fi realizat prin faptul că acest compus deschide canalele de potasiu din interiorul mușchiului arterial neted și stimulează eliberarea de calciu pe calea fosfatidilinozitolului. Mai mult, hidralazina crește și producția de monoxid de azot la acest nivel.

Substanțe active pe receptorii alfa-adrenergici:

Receptorii alfa 1 fac parte din sistemul adrenergic și sunt localizați post-sinaptic, iar activarea lor produce midriază, contracție pe mușchiul neted vascular și în tractul genito-urinar. Blocarea lor va determina vasodilație, antagoniștii fiind utili în tratamentul hipertensiunii arteriale. Receptorii alfa 2 sunt situați presinaptic și post-sinaptic în celulele nervoase, iar principalul lor rol este feedback-ul inhibitor al sistemului simpatic. Când sunt stimulați, este inhibată eliberarea de acetilcolină și norepinefrină. Acest lucru determină o reducere a volumului-bătaie și inotropismului la nivel cardiac și, totodată, reducerea rezistenței vasculare. Medicamentele care stimulează receptorii alfa-2 mai sunt numite și simpaticolitice centrale.

Agoniști ai receptorilor beta-adrenergici:

La nivel mușchiului neted vascular, stimularea receptorilor beta 2 adrenergici determină creșterea concentrației de cAMP, care inhibă miozin kinaza și scade contractilitatea mușchiului, cauzând vasodilatație. Medicamentele care acționează pe acest tip de receptor nu sunt înalt selective, ci au activitate și pe receptorii beta 1 și alfa. Sunt folosiți în insuficiența cardiacă, blocul atrioventricular, șocul cardiogen. Activitatea lor vasodilatatoare este scăzută și depinde de doză.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei:

Angiotensina II este o substanță cu puternic efect vasoconstrictor, produsă atunci când nivelul de renină, enzimă proteolitică produsă de rinichi, este crescut (stimulare simpatică, hipotensiune, hiponatremie) . Renina transformă precursorul inactiv, angiotensinogen, în angiotensină I, care este apoi transformată în forma sa activă cu ajutorul enzimei de conversie. Blocarea acesteia are drept rezultat reducerea producției de angiotensină II și prin urmare, vasodilatație. Blocarea enzimei de conversie a angiotensinei mai are drept efect reducerea degradării bradikininei, substanță cu efect vasodilatator. Această clasă de medicamente mai are efecte diuretice, natriuretice, de prevenire a remodelării ventriculare.

Blocanți ai receptorului pentru angiotensină:

Blocând receptorul pentru angiotensină II, se reduc efectele acestei substanțe la nivelul vaselor și cordului. Efectele sunt similare inhibitorilor enzimei de conversie, dar fără consecințe asupra producției de bradikinină.
Inhibitori ai reninei: Aceasta clasă de vasodilatatoare inhibă transformarea precursorului angiotensinogen în angiotensină I. Are efecte similare blocanților de enzimă de conversie a angiotensinei.

Nitrați:

La nivelul endoteliului vascular, producția de monoxid de azot (NO) are efect vasodilatator, anti-trombotic și anti-inflamator. Nitrații pot elibera spontan NO în circulație (nitroprusiat de sodiu) sau pot induce formarea sa în celulele endoteliale, cauzând, în ambele cazuri, vasodilatație. La doze terapeutice, predomină efectul vasodilatator de la nivel venos.

Blocanți de canale de calciu:

Reducerea influxului de calciu din celulele musculaturii netede din vase are drept rezultat vasodilatație. La nivelul cordului, blocantele de canale de calciu scad contractilitatea miocardului și viteza de conducere prin nodul atrio-ventricular. Aceaste efecte recomandă blocantele de canale de calciu pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, a anginei pectorale și al aritmiilor. Structura lor chimică împarte aceste medicamente în două clase – dihidropiridinice (cu selectivitate pentru vase) și non-dihidropiridinice (cu selectivitate relativă pentru cord) .

Antagoniști ai receptorului pentru endotelină:

Endotelina, peptid secretat de către endoteliul vascular, are un efect puternic vasoconstrictor, cu implicații în apariția hipertensiunii arteriale și vasospasmului arterelor coronare. Blocarea farmaceutică a efectelor acestui peptid determină vasodilatație și o scădere a contractilității miocardice. Indicațiile singurului preparat din această clasă, bosentan, sunt restrânse la hipertensiunea pulmonară.

Inhibitori ai fosfodiesterazei:

La nivel intracelular, activarea simpatică a receptorilor vasculari duce la creșterea concentrației de cAMP, care, împreună cu alți mesageri intracelulari au, la nivel cardiac, efect inotrop, batmotrop și dromotrop pozitiv. La nivelul vaselor, însă, creșterea concentrației de cAMP determină relaxarea musculaturii netede, prin inhibarea miozin kinazei. Fosfodiesteraza este enzima care degradează cAMP. Inhibiția sa va determina o activitate crescută a cAMP, având drept rezultat vasodilatație și creștere a frecvenței, forței de contracție și vitezei de conducere cardiace. Majoritatea preparatelor inhibitoare ale fosfodiesterazei au, la doze terapeutice, efect vasodilatator și cardiostimulator, fiind indicate pentru tratamentul insuficienței cardiace acute sau a bolii vasculare periferice. Există și medicație care țintește o izoenzimă specifică musculaturii netede vasculare și corpului cavernos, fiind utilizată în tratamentul disfuncției erectile (sildenafil) .

Stimulatori ai canalelor de potasiu:

Deschiderea canalelor de potasiu ATP-dependente din mușchiul neted vascular duce la o hiperpolarizare a celulei și o scădere a calciului intracelular. Ca și rezultat, are loc relaxarea mușchiului neted și vasodilatație, cu precădere în teritoriul arterial. [1, 2, 3, 4]

Farmacocinetica vasodilatatoarelor

Majoritatea medicamentelor vasodilatatoare pot fi administrate pe cale orală și au o absorbție intestinală satisfăcătoare. Unele vasodilatatoare pot fi administrate și sublingual, caz în care efectele terapeutice se realizează între 3-5 minute (nitroglicerină) și 20-30 minute (captopril) .

Metabolizarea medicamentelor vasodilatatoare se realizează hepatic sau renal. Blocanții de canale de calciu și hidralazina suferă metabolizare puternică la primul pasaj hepatic, proces care le reduce semnificativ biodisponibilitatea (20-55%) . Tot din acest motiv, nitroglicerina administrată oral este ineficientă. Inhibitorii de enzimă de conversie sunt nedetectabili în plasmă după 6 ore, însă efectul lor antihipertensiv de menține încă un număr de ore. Blocanții receptorului pentru angiotensină au o biodisponibilitate de 15 % (esprosartan) până la 70% (irbesartan) și circulă în plasmă legați de proteinele plasmatice într-o proporție de peste 90%.

Eliminarea vasodilatatoarelor se realizează renal și/ sau digestiv, în funcție de clasa de medicamente și compușii ce alcătuiesc fiecare clasă. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt eliminați cu toții la nivel renal, având potențialul de a se acumula în situațiile clinice în care funcția renală este redusă. Blocantele de canale de calciu sunt eliminate predominant pe cale hepatică, ceea ce implică ajustarea dozei sau evitarea acestei clase de vasodilatatoare în cazul insuficienței hepatice. Blocanții receptorului pentru angiotensină sunt eliminați atât renal, cât și hepatic: telmisartan aproape complet la nivel digestiv, losartan și candesartan în proporții variabile pe ambele căi. După ce sunt metabolizați cu emergența unor noi compuși activi, nitrații sunt eliminați pe cale renală. [2, 4, 5, 6, 7]

Modalități de administrare

Vasodilatatoarele pot fi administrate:
• Oral (tratament acut sau cronic) : aproape toate clasele de vasodilatatoare
• Transdermic: cremă cu nitroglicerină
• Sublingual: nitroglicerină, captopril
• Intravenos: nitrații, hidralazina, nicardipina

Indicații

Indicațiile principale ale vasodilatatoarelor sunt:
• Hipertensiunea arterială cronică și urgențele hipertensive
• Hipertensiunea pulmonară
• Angina pectorală
• Recuperarea post-infarct miocardic
• Insuficiența cardiacă cronică și acută/ decompensată
• Sindromul Raynaud
• Boala arterelor periferice [1, 2]

Contraindicații și efecte adverse

Există numeroase contraindicații și efecte adverse ale medicamentelor vasodilatatoare și acestea depind de clasa de medicamente și de fiecare compus în parte. Este obligatorie consultarea medicului înainte de începerea unui tratament cu oricare dintre medicamentele din această categorie.

Per total, unele medicamente vasodilatatoare pot fi contraindicate, sau este necesară o supraveghere atentă în caz de:
• Hipotensiune arterială
• Bradicardie, defecte de conducere intramiocardice
• Insuficiență hepatică
• Stenoză bilaterală de artere renale
• Insuficiență renală
• Infarct miocardic cu puțin timp în urmă

Principalele efecte secundare ale medicației vasodilatatoare pot fi:
• Hipotensiune permanentă sau ortostatică, în special după prima doză
• Tahicardie reflexă
• Aritmii
• Cefalee
• Precipitare a unei crize de angină pectorală
• Hiperpotasemie
• Edeme
• Tuse seacă
• Reacții alergice, angioedem

Nitrații determină toleranță relativ rapid (scăderea efectului terapeutic, fără revenirea sa la creșterea dozei) . Pentru a evita acest lucru, se recomandă dozarea de 2-3 ori pe zi, cu un orar zilnic diferit și permiterea unui interval liber de 12 ore între doza de seară și cea matinală. Când s-a instaurat toleranța, este necesară abstinența de la medicament pe termen scurt. [1, 2, 4, 8]

Sarcina și alăptarea

Siguranța utilizării vasodilatatoarelor în timpul sarcinii și perioada alăptării diferă în funcție de preparat. Majoritatea medicamentelor sunt încadrate în categoria celor considerate “posibil nesigure”. Hidralazina s-a dovedit teratogenică în experimentele pe animale și la doze foarte mari; este așadar indicată doar dacă este absolut necesar. Există cazuri în care tratamentul hipertensiunii materne este absolut necesar (preeclampsie), caz în care se apelează la nifedipină, hidralazină sau labetalol (blocant alfa selectiv și beta blocant neselectiv) .
Minoxidil este contraindicat în perioada sarcinii și cea a alăptării. Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei sunt și ei contraindicați în sarcină, mai ales în ultimele două trimestre, fiind stabilită corelația între administrarea acestei medicații și defectele renale la făt. [8, 9, 10]

Interacțiuni

Asocierea unor vasodilatatoare cu medicamente blocante ai receptorilor beta-adrenergici poate cauza depresie cardiacă. Se evită, așadar, co-admninistrarea de hidralazină sau blocantele de canale de calciu. Nitrații interacționează negativ cu inhibitorii de fosfodiesterază, potențând hipotensiunea și reducând fluxul sangvin prin arterele coronare. Atunci când se administrează droguri active pe axul renină-angiotensină-aldosteron, se evită situațiile și preparatele farmaceutice care cresc la rândul lor nivelul de potasiu (diuretice economisitoare de potasiu, ketoconazol, antiinflamatoare non-steroidiene) . [1, 11]