Prospect Beromun 1 mg/5 ml pulbere si solvent pentru solutie perfuzabila

Substanța activă: tasonerminum

Producator: Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, Austria

Clasa ATC: [LO3AX]: >> >> >>

Grupa farmaceutică: alte imunostimulatoare

Indicații Beromun 1 mg/5 ml pulbere si solvent pentru solutie perfuzabila:

Beromun este indicat la adulţi ca adjuvant în intervenţia chirurgicală pentru îndepărtarea tumorii, pentru prevenirea sau amânarea amputării, sau pentru tratament paleativ,, în caz de sarcom de ţesut moale nerezecabil al extremităţilor, administrat în asociere cu melfalan, sub formă de perfuzie locoregională la un membru (PLRM) în condiţii de hipertermie uşoară.

Contraindicații:

Contraindicaţiile Beromun administrat PLRM, clasificate în funcţie de etapele procedurii, sunt:
Contraindicaţii la Beromun:
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Boală cardiovasculară severă, de exemplu insuficienţă cardiacă congestivă (Clasa II, III sau IV. NYHA), angină pectorală severă, aritmii cardiace, infarct miocardic în ultimele 3 luni anterioare tratamentului, tromboză venoasă, boală arterială periferică ocluzivă, embolie pulmonară recentă.
Insuficienţă pulmonară severă
Ulcer peptic activ sau în antecedentele recente.
Ascită severă.
Tulburări hematologice semnificative, de exemplu număr de leucocite < 2,5 x 109/l, hemoglobină < 9 g/dl, număr de trombocite < 60 x 109/l, diateză hemoragică sau afecţiune hemoragică acută.
Insuficienţă renală semnificativă, de exemplu sindrom nefrotic, valori ale concentraţiei serice de creatinină > 150 Î¼mol/l, sau clearance-ul creatininei < 50 ml/minut.
Insuficienţă hepatică semnificativă, de exemplu valori > 2 x limita superioară a valorilor normale pentru concentraţiile plasmatice de aspartat amino-transferază, alanină amino-transferază sau fosfatază alcalină; sau concentraţii de bilirubină > 1,25 x limita superioară a valorilor normale.
Hipercalcemie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
Pacienţii care prezintă contraindicaţii de utilizare a substanţelor vasopresoare.
Pacienţii care prezintă contraindicaţii de utilizare a anticoagulantelor.
Tratament simultan cu substanţe cardiotoxice (de exemplu antracicline).
Sarcina şi alăptarea.
Contraindicaţii la melfalan:
A se consulta Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru melfalan.
Contraindicaţii la procedura PLRM:
Ascită severă
Limfoedem sever al membrului.
Pacienţii care prezintă contraindicaţii de utilizare a substanţelor vasopresoare.
Pacienţii care prezintă contraindicaţii de utilizare a anticoagulantelor.
Pacienţii care prezintă contraindicaţii la markeri radioactivi.
Pacienţii care prezintă contraindicaţii la hipertermia membrului.
Pacienţii la care există suspiciunea că alimentarea cu sânge la extremitatea distală a tumorii este în mare măsură dependentă de vasele de sânge asociate tumorii. Această suspiciune poate fi clarificată printr-o arteriogramă.
Sarcină şi alăptare.

Administrare Beromun 1 mg/5 ml pulbere si solvent pentru solutie perfuzabila:

Acest tratament trebuie administrat în centre specializate, de către echipe de chirurgi cu experienţă în tratarea sarcomului de membru şi în procedura PLRM, având o unitate de terapie intensivă disponibilă în regim de urgenţă şi facilităţi de monitorizare continuă a cantităţii de medicament care trece în circulaţia sistemică.
Mod de administrare
Beromun
Membru superior: 3 mg doză totală PLRM
Membru inferior: 4 mg doză totală PLRM
Melfalan:
Doza de melfalan se calculează după metoda litru-volum Wieberdink (Wieberdinck J, Benckhuysen
C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tisssue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.).până la o doză maximă de 150 mg.
13 mg / litru volum perfuzat la membrul superior
10 mg / litru volum perfuzat la membrul inferior
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Beromun la copii şi adolescenţicu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.

Metoda de administrare:
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului:
În momentul preparării si manipulării soluţiei de Beromun este recomandată purtarea mănuşilor. În situaţia în care Beromun sub formă de pulbere uscată sau de soluţie reconstituită intră în contact cu pielea sau mucoasele acesta trebuie indepărtat prin clătire abundentă cu apă.
Beromun trebuie administrat prin PLRM în condiţii de hipertermie uşoară. Circuitul de perfuzie (pompă peristaltică, oxigenator cu rezervor integrat, schimbător de căldură, tubulatură de conectare) trebuie pregătit înainte de operaţie şi va fi asigurat cu 700 până la 800 ml de soluţie perfuzabilă, pentru un hematocrit de 0,25 la 0,30.
Nivelul de perfuzie trebuie ales astfel încât să cuprindă întregul ţesut afectat (fiind acceptate căile arterelor iliacă externă, femurală, femuro-poplitee, poplitee, axiliară şi brahială) şi se vor introduce catetere. Pierderea externă de căldură a membrului trebuie prevenită prin aplicarea de pături termice, iar temperatura membrului va fi monitorizată continuu cu sonde de temperatură inserate în ţesutul
subcutanat şi muscular. Mâna şi laba piciorului, dacă nu sunt afectate, trebuie protejate cu bandaje Esmarch (de expulzare). Se va aplica un bandaj de compresie la nivelul proximal al membrului.
După conectarea membrului la circuitul izolat, debitul circulant va fi reglat la 35 - 40 ml / litru volum la membru şi minut iar controlul pierderii de lichid de la nivelul membrului în circulaţia sistemică se va face utilizând markeri radioactivi (vezi pct. 4.4). Reglarea debitului şi bandajul de compresie pot fi necesare pentru a se asigura că pierderea de lichid din circuitul de perfuzie către circulaţia sistemică este stabilă (radioactivitatea în circuitul sistemic a atins un platou) şi nu depăşeşte 10%. Beromun trebuie administrat numai dacă pierderea de lichid este sub 10%.
Odată ce temperatura în ţesutul subcutanat distal al membrului a ajuns > 38°C (dar nu a depăşit 39°C), iar pH-ul soluţiei perfuzabile este între 7,2 şi 7,35, Beromun trebuie injectat în bolus în linia arterială a circuitului. După 30 minute de perfuzie cu BEROMUN în monoterapie, trebuie adăugat melfalan, în bolus în rezervorul circuitului, sau lent în linia arterială a circuitului. Ulterior,
temperatura va fi crescută la > 39°C (dar nu va depăşi 40°C), prin măsurarea în două locuri diferite din zona tumorală. Durata perfuziei cu medicamentele asociate, va fi de 60 de minute. Astfel, durata totală de perfuzie este de 90 de minute.
La sfârşitul perfuziei, soluţia perfuzabilă trebuie colectată în rezervor, cu adăugarea simultană de lichid de spălare în circuit şi menţinerea debitului circulant la 35 - 40 ml / litru volum la membru şi minut. Spălarea trebuie continuată până când culoarea soluţiei perfuzabile este limpede roz, transparentă.
Rezecţia chirurgicală a tumorii restante va fi efectuată cât de curând posibil. La nevoie, se va avea în vedere o a doua PLRM după 6-8 săptămâni de la prima PLRM.

Compoziție Beromun 1 mg/5 ml pulbere si solvent pentru solutie perfuzabila:

Fiecare flacon conţine tasonermin* 1 mg , care corespunde la 3,0 - 6,0 x 107 UI (Unităţi Internaţionale).
După reconstituire fiecare ml conţine 0,2 mg tasonermin.
*factor de necroză tumorală alfa-1a (TNFÎ±-1a), produs în celulele E. coli prin tehnologia ADN-ului recombinant.
Excipient (excipienţi):
După reconstituire, fiecare flacon conţine sodiu 19 mg (0,8 mmol).

Lista excipienţilor
Pulbere:
Dihidrat de fosfat dihidrogenat de sodiu
Dodecahidrat de fosfat disodic
Clorură de sodiu
Albumină serică umană
Solvent:
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile

Precauții:

PLRM trebuie administrată în centre specializate de către echipe de chirurgi cu experienţă în tratarea sarcomului de membru şi în procedura PLRM, având o unitate de terapie intensivă disponibilă în regim de urgenţă şi cu facilităţi de monitorizare continuă a cantităţii de medicament care trece în circulaţia sistemică. Beromun nu trebuie administrat sistemic.
A se consulta Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru melfalan înainte de începerea unei proceduri PLRM.
Instituirea anesteziei generale şi ventilaţia mecanică ulterioară trebuie aplicate în conformitate cu metodele standard. Este important să se menţină un nivel constant al anesteziei pentru a preveni fluctuaţii mari ale presiunii sanguine sistemice, ceea ce poate influenţa pierderea de lichid din circuitul de perfuzie spre circulaţia sistemică.
Pe durata PLRM, se recomandă insistent monitorizarea presiunii venoase centrale şi a presiunii arteriale. De asemenea, în primele 24 până la 48 de ore post-PLRM, sau mai mult dacă este cazul, trebuie efectuată monitorizarea de rutină a presiunii sanguine, a diurezei şi a electrocardiogramei.
Pentru monitorizarea presiunii arteriale pulmonare şi presiunii capilare pulmonare pe durata PLRM şi în perioada post-operatorie, poate fi avut în vedere un cateter Swan-Ganz.
Profilaxia şi tratamentul febrei, frisoanelor şi a altor simptome asemănătoare gripei asociate cu administrarea de BEROMUN, pot fi realizate prin administrarea de paracetamol (oral sau supozitoare) sau alt analgezic/antipiretic, înainte de procedura PLRM.
Pentru profilaxia şocului, pacienţii trebuie hidrataţi la un nivel maxim înainte de, în cursul şi după procedura de perfuzie. Aceasta pentru a asigura condiţii hemodinamice optime şi o diureză crescută, în special după perfuzie, pentru a permite eliminarea rapidă a cantităţii reziduale de tasonermin. În cazul unei scăderi semnificative a presiunii sanguine, sunt necesari substituenţi de volum suplimentari
(soluţii cristaloide şi coloidale). Sunt preferate soluţiile coloidale şi soluţii de hidroxietil amidon, deoarece acestea sunt mai puţin susceptibile să se deplaseze din sistemul vascular. Suplimentar, în funcţie de situaţia clinică, se poate administra un agent vasopresor, de exemplu dopamina, pe durata procedurii PLRM, şi în perioada post-operatorie. În cazul instalării unui şoc sever înainte de
terminarea PLRM, perfuzia membrului trebuie întreruptă şi se va administra terapia adecvată.
Pentru a reduce riscul pierderii de soluţie perfuzabilă în circulaţia sistemică, debitul perfuziei nu trebuie să depăşească 40 ml/litru volum la membru şi minut. Pierderea potenţială de lichid se evaluează prin injectarea în circuitul de perfuzie de albumină sau eritrocite marcate radioactiv, asigurându-se măsuri corespunzătoare pentru monitorizarea continuă a pierderii de radioactivitate în circulaţia sistemică

Reglarea debitului şi bandajul de compresie pot fi necesare pentru a se asigura că pierderea de lichid din circuitul de perfuzie către circulaţia sistemică este stabilă (nivelul sistemic de radioactivitate a atins un platou) şi nu depăşeşte 10%. Perfuzia va fi oprită dacă pierderea cumulativă în circulaţia sistemică este > 10%. În acest caz, trebuie instituită o procedură standard de spălare, utilizând cel
puţin 2 litri de dextran 70 în perfuzie intravenoasă, sau o soluţie similară.
După PLRM, va fi efectuată întotdeauna o procedură de spălare standard utilizând dextran 70 în perfuzie intravenosă, sau o soluţie similară. După perfuzia la membru inferior, trebuie utilizaţi 3 până la 6 litri, iar după perfuzia la membru superior, 1 până la 2 litri. Pentru perfuziile la nivel popliteu şi brahial poate fi suficient 1 litru. Procedura de spălare trebuie continuată până se obţine un lichid
venos clar (roz, transparent).
Trebuie luate măsuri care să asigure perioade de întrerupere a oxigenării membrului cât mai scurte posibil (maxim 20 de minute).
Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată atunci cînd acest lucru este posibil. Atunci când este necesar, o a doua PLRM poate fi luată în considerare la 6-8 săptămâni după prima PLRM.
Dacă este indicată o a doua PLRM, medicii trebuie să aibă în vedere debitul de pierdere de lichid al procedurii PLRM anterioare.
Doza maximă tolerată (MTD) de tasonermin pentru PLRM este de 4 mg, care este de 10 ori mai mare decât MTD sistemică. Prin urmare, atunci când există o pierdere sistemică semnificativă de tasonermin sunt de aşteptat reacţii adverse grave. S-au administrat pe cale PLRM doze de până 6 mg de alte preparate TNFÎ±, însă s-a constatat că această doză nu este tolerată din cauza toxicităţii locoregionale.
Asocierea cu substanţe cardiotoxice (de exemplu antracicline) trebuie evitată, deoarece este posibil ca tasonermin să crească cardiotoxicitatea, după cum s-a observat în studiile de toxicologie preclinică cu durata de 13 săptămâni. Nu se recomandă administrarea concomitentă de substanţe care pot produce hipotensiune arterială semnificativă.
Pe parcursul PLRM şi în perioada imediat post-operatorie sunt utilizate o serie de măsuri terapeutice de rutină. Acestea includ administrarea de anestezice standard, analgezice, antipiretice, fluide intravenoase, substanţe anticoagulante şi vasopresoare.
Nu există dovezi că aceste substanţe ar contracara efectele farmacodinamice ale tasonermin.
Nu s-au observat până acum interacţiuni semnificative, dar trebuie manifestată precauţie.
Dacă apar semne de toxicitate sistemică, de exemplu febră, aritmii cardiace, şoc/hipotensiune arterială, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), trebuie instituite măsuri generale de susţinere şi pacientul va fi transferat imediat la o unitate de Terapie Intensivă pentru monitorizare. Se recomandă substituenţi de volum şi vasopresoare. Dacă SDRA evoluează poate fi necesară respiraţia artificială. Trebuie monitorizate atent funcţiile renală şi hepatică. Pot să apară tulburări hematologice, în special leucopenie, trombocitopenie şi tulburări de coagulare.
În cazuri izolate, după administrarea de Beromun, s-au observat un sindrom de compartiment caracterizat prin durere, edem şi simptome neurologice, precum şi leziuni musculare la nivelul membrului perfuzat. Prin urmare, pacienţii vor fi monitorizaţi în primele trei zile după PLRM. În cazul în care se stabileşte diagnosticul clinic de sindrom de compartiment trebuie avut în vedere următorul tratament: Fasciotomia tuturor compartimentelor musculare ale membrului afectat, Diureză forţată şi alcalinizarea urinei, dacă apare o leziune musculară cu valori crescute ale concentraţiei de mioglobină în plasmă şi în urină.
Acest medicament conţine până la 77 mg (3,3mmol) sodiu per doza recomandată. Acest lucru trebuie avut în vedere de către pacienţii care au un regim controlat de sodiu.
Ambalajul acestui medicament conţine latex. Acesta poate provoca reacţii alergice severe.

Atenționări:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt relevante.

Reacții adverse ale Beromun 1 mg/5 ml pulbere si solvent pentru solutie perfuzabila:

Sumarul profililui de siguranţă
Reacţiile adverse pot fi datorate Beromun, melfalanului sau PLRM şi măsurilor care o însoţesc sau unei asocieri a acestor factori.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate din studiile clinice au fost febră, greaţă, vărsături, oboseală, aritmie, frisoane, infecţie a plăgii şi reacţii cutanate. Reacţiile adverse sunt fie locale, afectând membrul la care s-a efectuat PLR sau sistemice. Reacţiile adverse sistemice includ reacţii generale uşoare şi efecte toxice asupra diferitelor sisteme de organe.
Prezentare tabelară a reacţiilor aderse
Reacţiile adverse au fost clasificate, indiferent de gravitatea lor, pe game de frecvenţă utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (â‰¥1/10);frecvente (â‰¥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ((â‰¥1/1000 şi <1/100); rare (â‰¥1/10 000 şi <1/1 000).
Infecţii şi infestări:
Frecvente: infecţii, infecţia plăgii
Mai puţin frecvente: sepsis
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie, trombocitopenie,
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacţii de hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: leziuni ale nervilor, neurotoxicitate periferică, diminuarea stării de conştienţă, cefalee
Tulburări cardiace:
Foarte frecvente: aritmie cardiacă
Frecvente: insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente: tromboză venoasă, tromboză arterială, şoc, hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: sindrom de detresă respiratorie acută
Mai puţin frecvente: edem pulmonar
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături
Frecvente: diaree, constipaţie
Mai puţin frecvente: durere în etajul abdominal superior, gastrită erozivă
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: hepatotoxicitatee
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: reacţii cutanate
Frecvente: necroză cutanată, edeme periferice
Mai puţin frecvente: onichomadesis (pierdera unghiilor)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente:sindrom de compartiment, mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: proteinurie
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală acută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: febră, frisoane, durere, oboseală
Frecvente: transpiraţie nocturnă
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşterea creatinemiei
Proceduri medicale şi chirurgicale
Frecvente. necroza extremităţilor, suficient de gravă pentru a justifica amputarea
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţiile adverse locale ca necroza extremităţilor şi sindromul de compartiment pot fi suficient de grave pentru a justifica amputarea.

Supradozajul:

Dacă se produce supradozajul accidental, PLRM trebuie oprită imediat şi membrul va fi spălat utilizând cel puţin 2 litri de dextran 70 soluţie perfuzabilă intravenoasă sau o soluţie similară.
Dacă apar semne de toxicitate sistemică, de exemplu febră, aritmii cardiace, şoc/hipotensiune arterială, sindrom de detresă respiratorie acultă (SDRA), trebuie luate măsuri generale de susţinere şi pacientul va fi transferat imediat la o unitate de Terapie Intensivă pentru monitorizare. Se recomandă substituenţi de volum şi vasopresoare. Dacă SDRA evoluează. poate fi necesară respiraţia artificială
Se vor monitoriza atent funcţiile renală şi hepatică. Pot să apară tulburări hematologice, în special leucopenie, trombocitopenie şi tulburări de coagulare.
În prezent nu există un antidot specific pentru tasonermin. Tratamentul cu anticorpi anti-TNFÎ± nu este recomandat.
A se citi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru melfalan pentru detalii privind supradozajul cu melfalan.

Interacțiuni cu alte medicamente:

Nu s-au efectuat studii formale de interacţiune.
În timpul procedurii PLRM, BEROMUN a fost administrat concomitent cu interferon-gama, dar nu sau demonstrat beneficii suplimentare. Adăugarea de interferon-gama la soluţia perfuzabilă de tasonermin nu pare să fie asociată cu creşteri semnificative ale producţiei endogene de tasonermin sau de alte citokine inflamatoare, ca în cazul pacienţilor cu traumatisme grave. Datele clinice indică faptul
că incidenţa generală a reacţiilor adverse creşte dacă pacienţii sunt expuşi simultan la tasonermin şi interferon-gama.
Asocierea cu substanţe cardiotoxice (de exemplu antracicline) trebuie evitată, deoarece este posibil ca tasonerminul să crească cardiotoxicitatea, după cum s-a observat în studiile de toxicologie preclinică cu durata de 13 săptămâni.
Pe durata PLRM şi în perioada imediat post-operatorie se utilizează o serie de măsuri terapeutice.
Acestea includ agenţi anestezici standard, analgezice, antipiretice, soluţii administrate intravenos, anticoagulante şi agenţi vasopresori. Nu există dovezi clinice că unii din aceşti agenţi antagonizează efectele farmacodinamice ale tasonerminului. Nu s-au observat până acum interacţiuni semnificative, dar trebuie manifestată precauţie.
Nu se recomandă administrarea concomitentă de substanţe care pot produce hipotensiune arterială semnificativă.
Trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru melfalan pentru informaţii privind interacţiunea altor medicamente cu melfalan.

Administrarea de Beromun 1 mg/5 ml pulbere si solvent pentru solutie perfuzabila în sarcină / alaptare:

Sarcina
Nu există informaţii adecvate cu privire la utilizarea tasonermin de către femeile gravide.
Studiile efectuate pe animale nu oferă dovezi suficiente în legătură cu dezvoltarea embrională sau post-natală (vezi pct 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Beromun este contraindicat pe timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă tasonermin este excretat în laptele matern. Din cauza riscului necunoscut asupra nou născutului, alăptarea este contraindicată timp de 7 zile de la PLRM.
Fertilitate
Nu există date disponibile referitoare la efectul acestui medicament asupra fertilităţii masculine şi feminine.

Condiții de păstrare:

Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă.
Pulberea este de culoare albă sau aproape albă.

Flaconul pentru pulbere
Flacoane sterile de sticlă tip I cu dop de cauciuc clorobutil şi sigilate cu capace de aluminiu "flip-off".

Fiole pentru solvent
O fiolă de sticlă conţine 5 ml.clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie pentru injectare.
Fiecare ambalaj conţine 4 flacoane şi 4 fiole.

Medicamente cu indicații asemănătoare cu Beromun 1 mg/5 ml pulbere si solvent pentru solutie perfuzabila(din aceeași clasă):

Dacă ați descoperit inexactități în prospectul Beromun 1 mg/5 ml pulbere si solvent pentru solutie perfuzabila vă rugăm să ne sesizați printr-un mesaj rapid de pe pagina de contact. Mulțumim anticipat!