Prospect Sustiva 30 mg/ml, soluţie orală

Substanța activă: efavirenzum

Clasa ATC: [J05AG]: antiinfectioase de uz sistemic >> antivirale de uz sistemic >> antivirale actionand direct pe virus >> ne-nucleozide inhibitori de revers transcriptaza

Indicații Sustiva 30 mg/ml, soluţie orală:

Sustiva soluţie orală este indicat în tratamentul antiviral asociat al adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de cel puţin 3 ani, infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1), care sunt incapabili să înghită capsule sau comprimate filmate.
Sustiva nu a fost studiat în mod adecvat la pacienţii cu boală HIV avansată şi anume la cei cu număr de CD4 < 50 celule/mm3 sau după eşecul terapeutic al regimurilor care conţin inhibitori de protează (IP). Cu toate că rezistenţa încrucişată dintre efavirenz şi IP nu a fost dovedită, în prezent sunt date insuficiente asupra eficacităţii folosirii tratamentului combinat bazat pe IP după eşecul terapeutic al regimurilor conţinând Sustiva.

Contraindicații:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi.
Efavirenz nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child Pugh).
Efavirenz nu trebuie administrat concomitent cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) datorită competiţiei acestora cu efavirenz pentru CYP3A4 care ar putea duce la inhibarea metabolizării sale, cu potenţial de reacţii adverse severe şi/sau cu risc letal [de exemplu aritmii cardiace, sedare prelungită sau deprimare respiratorie].
În timpul tratamentului cu efavirenz nu trebuie folosite preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de diminuare a efectelor clinice ale efavirenz.

Administrare Sustiva 30 mg/ml, soluţie orală:

Doze
Tratamentul trebuie început de către un medic cu experienţă în terapia infecţiei cu HIV.
Terapie antiretrovirală concomitentă: Sustiva trebuie administrat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
Sustiva soluţie orală poate fi administrat cu sau fără alimente.
În scopul îmbunătăţirii tolerabilităţii faţă de reacţiile adverse asupra sistemului nervos, se recomandă administrarea seara la culcare în cursul primelor două până la patru săptămâni de terapie şi pacienţilor care continuă să prezinte aceste simptome.
Adulţi: doza de Sustiva recomandată în asociere cu un analog nucleozidic inhibitor de reverstranscriptază (INRT), cu sau fără un IP este de 24 ml o dată pe zi, oral.
Ajustarea dozei: dacă Sustiva este administrat în asociere cu voriconazol, doza de întreţinere a voriconazolului trebuie crescută la 400 mg, la intervale de 12 ore şi doza de Sustiva trebuie redusă cu 50%, adică, la 300 mg, o dată pe zi. Când tratamentul cu voriconazol este oprit, se va reveni la doza iniţială de efavirenz.
Dacă Sustiva este administrat în asociere cu rifampicină la pacienţi cu greutate corporală de 50 kg sau mai mare, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de Sustiva la 800 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: farmacocinetica efavirenz nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, mai puţin de 1 % din doza de efavirenz se elimină nemodificată prin urină, ca urmare impactul insuficienţei renale asupra eliminării efavirenz ar trebui să fie minim.
Insuficienţă hepatică: pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare pot fi trataţi cu dozele obişnuite de efavirenz. Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse dependente de doză, mai ales simptomele la nivelul sistemului nervos.
Copii şi adolescenţi (de la 3 la 17 ani): doza de Sustiva soluţie orală recomandată în asociere cu un IP şi/sau un INRT pentru pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este prezentată în tabelul 1.
Sustiva capsule sau comprimate filmate trebuie administrat doar copiilor care în mod cert pot înghiţi capsulele sau comprimatele.
Nu au fost încă stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării Sustiva la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 13 kg.
Tabel 1
Doza de Sustiva soluţie orală pentru administrarea o dată pe zi la copii şi adolescenţi
Greutate corporală
Sustiva soluţie orală (30 mg/ml) kg
Doză (ml)
Copii 3 - < 5 ani Adulţi şi copii cu vârsta minim 5 ani
13 la < 15 12 9
15 la < 20 13 10
20 la < 25 15 12
25 la < 32,5 17 15
32,50 la < 40 - 17
≥ 40 - 24
Biodisponibilitatea raportată la mg este mai mică pentru Sustiva soluţie orală decît pentru Sustiva capsule. Recomandările de dozaj din tabelul 1 au fost ajustate astfel încât să ţină seama de diferenţa de biodisponibilitate.
Mod de administrare alternativ: pentru copii cu vârsta de cel puţin 3 ani şi cu greutate de cel puţin 13 kg şi pentru adulţi, care nu pot înghiţi în mod cert capsulele, formulrea preferată este Sustiva soluţie orală. În cazul pacienţilor care nu tolerează soluţia orală, poate fi luată în considerare şi administrarea conţinutului capsulelor cu o cantitate mică (1-2 linguriţe) de alimente. (pentru
instruciuni). Timp de 2 ore după administrarea de efavirenz este indicat să nu se consume alte alimente. Există date limitate de siguranţă şi tolerabilitate privind administrarea conţinutului capsulelor la pacienţii copii şi adolescenţi.
Tabel 2
Doza pediatrică de Sustiva capsule pentru administrarea o dată pe zi*
Greutate corporală Doză de kg Sustiva (mg)
13 la < 15 200
15 la < 20 250
20 la < 25 300
25 la < 32,5 350
32,5 la < 40 400
≥ 40 600

Compoziție Sustiva 30 mg/ml, soluţie orală:

Fiecare ml conţine efavirenz 30 mg.

Lista excipienţilor
Trigiceride cu lanţ mediu
Acid benzoic (E 210)
Aromă artificială de căpşună/mentă.

Precauții:

Efavirenz nu trebuie folosit în monoterapie pentru tratamentul HIV sau adăugat ca singur agent la o schemă terapeutică dovedită ineficace. Atunci când efavirenz este administrat în monoterapie, ca şi în cazul tuturor inhibitorilor nonnucleozidici de reverstranscriptază (INNRT), rezistenţa virală se dezvoltă rapid. Alegerea unui nou agent antiretroviral/agenţi antiretrovirali pentru a fi utilizaţi în
asociere cu efavirenz trebuie să aibă în vedere potenţialul de rezistenţă virală încrucişată.
Nu se recomandă administrarea concomitentă de efavirenz şi un comprimat conţinând o combinaţie fixă de efavirenz, emtricitabină şi fumarat de tenofovir disoproxil.
Când se prescriu medicamente în asociere cu Sustiva, medicii trebuie să aibă în vedere Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.
Pacienţii trebuie informaţi că terapia antiretrovirală uzuală, inclusiv efavirenz, nu previne riscul de transmitere a HIV prin contact sexual sau contaminare prin sânge. Trebuie luate în continuare măsuri profilactice adecvate.
Dacă se întrerupe administrarea unui medicament antiretroviral din cadrul unei asocieri terapeutice datorită suspiciunii de intoleranţă, trebuie să se ia în considerare cu seriozitate întreruperea simultană şi a celorlalte medicamente antiretrovirale asociate. După dispariţia simptomelor de intoleranţă, administrarea medicamentelor antiretrovirale se reia simultan. Nu se recomandă monoterapia
intermitentă şi reintroducerea secvenţială a agenţilor antiretrovirali datorită potenţialului crescut de selectare de virusuri rezistente.
Erupţii cutanate tranzitorii: în studii clinice cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate tranzitorii, de intensitate uşoară până la moderată, care de regulă au dispărut fără întreruperea tratamentului.
Antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi pot îmbunătăţi tolerabilitatea şi grăbi rezoluţia erupţiei cutanate tranzitorii. La mai puţin de 1 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate tranzitorii în formă gravă însoţite de vezicule, descuamare umedă sau ulceraţii. Frecvenţa eritemului multiform sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,10 %. Efavirenz trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii în formă gravă asociate cu vezicule, descuamare, afectarea mucoaselor sau febră. Dacă tratamentul cu efavirenz se întrerupe, trebuie, de asemenea, luată în considerare întreruperea celorlalţi agenţi antiretrovirali pentru a evita dezvoltarea virusurilor rezistente.
Experienţa cu efavirenz la pacienţii care au întrerupt tratamentul cu alţi agenţi antiretrovirali din clasa INNRT este limitată (vezi pct. 4.8). Efavirenzul nu este recomandat pacienţilor care au prezentat reacţii adverse cutanate potenţial letale (de exemplusindrom Stevens-Johnson) în timpul utilizării altui INNRT.
Simptome psihice: la pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat reacţii adverse psihice. Se pare că pacienţii cu antecedente de boli psihice prezintă risc mai mare pentru aceste reacţii adverse psihice severe. În mod special, depresia severă a fost mult mai frecventă la pacienţii cu depresie în antecedente. În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului au existat raportări de depresie
severă, deces prin suicid, iluzii şi comportament de tip psihotic. Pacienţii trebuie atenţionaţi ca în cazul în care prezintă simptome precum: depresie severă, psihoză sau ideaţie suicidară să contacteze imediat medicul, pentru ca acesta să evalueze dacă simptomele pot fi legate de utilizarea efavirenz şi dacă este aşa, să stabilească dacă riscurile continuării tratamentului sunt mai mari decât beneficiile aduse de continuarea lui.
Simptome la nivelul sistemului nervos: în studiile clinice, la pacienţii care primesc efavirenz 600 mg zilnic au fost raportate frecvent ca reacţii adverse simptome incluzând, dar nelimitându-se la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări ale stării de concentrare şi vise anormale. De regulă, simptomele la nivelul sistemului nervos debutează în primele una sau două zile de tratament şi dispar
în general după primele 2-4 săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie informaţi că dacă apar aceste simptome, se vor ameliora cel mai probabil odată cu continuarea tratamentului şi nu anunţă instalarea consecutivă a niciunuia dintre simptomele psihiatrice, mai puţin frecvente.
Convulsii: s-au observat convulsii la pacienţii trataţi cu efavirenz, în general în prezenţa unor antecedente medicale cunoscute de convulsii. Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente anticonvulsivante metabolizate primar la nivelul ficatului, cum ar fi fenitoina, carbamazepina şi fenobarbitalul, pot necesita periodic monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Într-un studiu de interacţiune a medicamentelor, concentraţiile plasmatice de carbamazepină au scăzut atunci când carbamazepina a fost administrată în asociere cu efavirenz. Orice pacient cu antecedente de convulsii trebuie tratat cu precauţie.
Reacţii adverse hepatice: câteva dintre raportările de insuficienţă hepatică de după punerea pe piaţă au apărut la pacienţi fără nicio afecţiune hepatică preexistentă sau alţi factori de risc identificaţi. Monitorizarea enzimelor hepatice trebuie luată în considerare la pacienţii fără disfunţii hepatice preexistente sau alţi factori de risc.
Efectul alimentelor: administrarea Sustiva concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz (vezi pct. 5.2) şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse. Se recomandă ca Sustiva să fie administrat pe stomacul gol, de preferat seara la culcare.
Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate surveni o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali, determinând stări clinice severe sau agravări ale simptomelor preexistente. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în decursul primelor
săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie determinată cude Pneumocystis jiroveci (cunoscut iniţial sub denumirea Pneumocystis carinii). Orice manifestări de inflamaţie trebuie evaluate, iar atunci când este necesar trebuie instituit tratament corespunzător.
Lipodistrofie şi tulburări metabolice: la pacienţii cu HIV terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie). Efectele pe termen lung ale acestor stări nu sunt cunoscute în prezent. Cunoştinţele referitoare la mecanismul lor sunt incomplete. Există ipoteza unei legături între lipomatoza viscerală şi IP şi între lipoatrofie şi INRT. Un risc mai mare de apariţie a
lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum ar fi vârsta mai înaintată şi cu factori legaţi de medicament, cum ar fi durata mai mare a tratamentului antiretroviral şi cu tulburări ale metabolismului. Examinarea clinică trebuie să includă evaluarea semnelor fizice ale redistribuirii stratului adipos. Trebuie acordată atenţie evaluărilor a jeun ale lipidelor şi ale glucozei sanguine.
Tulburările lipidice trebuie abordate terapeutic în concordanţă cu starea clinică.
Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), sau raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul
medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Grupe speciale de pacienţi:
Boală hepatică: efavirenzul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată din cauza datelor insuficiente pentru a determina dacă este necesară ajustarea dozei. Datorită metabolizării intense a efavirenz mediate de citocromul P450 şi a experienţei clinice limitate la pacienţi cu afecţiuni hepatice
cronice, administrarea de efavirenz la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară trebuie făcută cu precauţie. Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse dependente de doză, mai ales simptomele sistemului nervos. Trebuie efectuate periodic investigaţii de laborator pentru a evalua afecţiunea hepatică.
Siguranţa şi eficacitatea efavirenz la pacienţii cu antecedente semnificative de tulburări hepatice nu a fost stabilită. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu combinaţii antiretrovirale prezintă un risc crescut pentru reacţii adverse hepatice severe sau cu potenţial letal. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cu hepatită activă cronică prezintă mai frecvent tulburări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi corespunzător practicii standard. În cazul în care există dovezi pentru agravarea bolii hepatice sau în cazul persistenţei valorilor crescute ale transaminazelor serice de mai mult de 5 ori limita superioară a valorii normale, beneficiul continuării tratamentului cu efavirenz trebuie evaluat în funcţie de riscurile potenţiale de toxicitate
hepatică semnificativă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
La pacienţii care sunt trataţi cu alte medicamente care pot da toxicitate hepatică este recomandată monitorizarea enzimelor hepatice. În cazul în care se administrează concomitent tratament antiviral pentru hepatita B sau C, trebuie luată în considerare informaţia relevantă referitoare la aceste medicamente.
Insuficienţă renală: farmacocinetica efavirenz nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; totuşi mai puţin de 1% din doza de efavirenz se elimină nemodificată prin urină, de aceea impactul insuficienţei renale asupra eliminării efavirenz ar trebui să fie minim. Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi de aceea, la aceştia, se recomandă monitorizarea siguranţei tratamentului.
Vârstnici: un număr insuficient de pacienţi vârstnici a fost evaluat în studiile clinice pentru a stabili dacă răspunsul terapeutic diferă faţă de cei mai tineri.
Copii şi adolescenţi:
Efavirenz nu a fost evaluat la copii sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 13 kg. De aceea, efavirenz nu trebuie administrat copiilor cu vârsta mai mică de 3 ani.
Au fost raportate erupţii cutanate tranzitorii la 26 din 57 decopii (46 %) trataţi cu efavirenz pe o perioadă de 48 săptămâni şi au fost severe la trei dintre ei. La copii, poate fi luată în considerare eventualitatea profilaxiei cu antihistaminice adecvate înaintea începerii tratamentului cu efavirenz.
Lactoză: pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Subiecţii cu aceste afecţiuni pot utiliza efavirenz soluţie orală, care nu conţine lactoză.

Atenționări:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efavirenz poate determina ameţeli, concentrare deficitară şi/sau somnolenţă. Dacă prezintă aceste simptome, pacienţii trebuie instruiţi să evite activităţi potenţial riscante precum condusul maşinii sau folosirea de utilaje.

Reacții adverse ale Sustiva 30 mg/ml, soluţie orală:

a. Rezumatul profilului de siguranţă
Efavirenz a fost studiat la peste 9000 pacienţi. În studii clinice controlate, cuprinzând 1008 pacienţi trataţi cu 600 mg efavirenz zilnic în asociere cu IP şi/sau cu INRT, cele mai frecvente reacţii adverse de intensitate cel puţin moderată raportate la cel puţin 5 % dintre pacienţi au fost erupţii cutanate
tranzitorii (11,60 %), vertij (8,50 %), greaţă (8,00 %), cefalee (5,70 %) şi astenie (5,50 %). Reacţiile adverse cele mai notabile legate de efavirenz sunt erupţiile cutanate tranzitorii şi simptomele sistemului nervos. Simptomele sistemului nervos apar de obicei la puţin timp după iniţierea
tratamentului şi se remit în general după primele 2-4 săptămâni. Reacţii cutanate severe cum sunt sindrom Stevens-Johnson şi eritem multiform; reacţii adverse psihice incluzând depresie severă, deces prin suicid şi comportament de tip psihotic şi crize convulsive au fost raportate la pacienţii trataţi cu efavirenz. Administrarea Sustiva concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse.
Într-un studiu controlat (006) a fost evaluat profilul de siguranţă pe termen lung al combinaţiilor terapeutice ce au conţinut efavirenz la pacienţi ce au primit efavirenz + zidovudină + lamivudină (n = 412, durata medie 180 săptămâni), efavirenz + indinavir (n = 415, durata medie 102 săptămâni),
sau indinavir + zidovudină + lamivudină (n = 401, durata medie 76 săptămâni). Utilizarea efavirenz pe termen lung în cadrul acestui studiu, nu a adus date noi referitoare la profilul de siguranţă.
b. Lista reacţiilor adverse în format tabelar
Reacţiile adverse de severitate moderată sau mare, cel puţin probabil în relaţie cu tratamentul (în baza clasificării investigatorului), raportate în studiile clinice cu efavirenz la dozele recomandate în tratament combinat (n=1008) sunt enumerate mai jos. De asemenea, enumerate în caractere italice sunt reacţiile adverse observate după punerea pe piaţă în asociere cu schemele de tratament antiretrovirale conţinând efavirenz. Frecvenţa lor a fost definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000) sau foarte rare (<1/10000).
Tulburări ale sistemului imunitar
mai puţin frecvente
hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
frecvente hipertrigliceridemie*
mai puţin frecvente hipercolesterolemie*
Tulburări psihice
frecvente
vise anormale, anxietate, depresie, insomnie*
mai puţin frecvente
tulburări de afect, agresivitate, stare confuzională,
stare euforică, halucinaţii, manie, paranoia,
psihoză‡, tentativă de suicid, ideaţie suicidară
rare delir‡‡, nevroză‡‡, suicid‡‡*
Tulburări ale sistemului nervos
frecvente tulburări cerebeloase de coordonare şi echilibru‡,
tulburări de atenţie (3,6 %), ameţeală (8,5 %),
cefalee (5,7 %), somnolenţă (2,0 %)*
mai puţin frecvente
agitaţie, amnezie, ataxie, tulburări de coordonare, convulsii, tulburări de gândire, tremor‡
Tulburări oculare
mai puţin frecvente
vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
mai puţin frecvente
tinitus‡, vertij
Tulburări vasculare
mai puţin frecvente hiperemie cutanată tranzitorie‡
Tulburări gastro-intestinale
frecvente
dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături
mai puţin frecvente
pancreatită
Tulburări hepatobiliare
frecvente creşterea aspartat aminotransferazei (AST)*,
creşterea alanin aminotransferazei (ALT)*,
creşterea gama glutamiltransferazei (GGT)
mai puţin frecvente
hepatită acută
rare insuficienţă hepatică‡‡*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
foarte frecvente
erupţie cutanată tranzitorie (11,6 %)*
frecvente
prurit
mai puţin frecvente
eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson*
rare dermatită fotoalergică‡
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
mai puţin frecvente
ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
frecvente fatigabilitate
*Vezi pct. c. Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

‡Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă; cu toate acestea, frecvenţele au fost determinate utilizând date din 16 studii clinice (n=3969).

‡‡ Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă, dar nu au fost raportate ca evenimente având legătură cu medicamentul pentru pacienţii trataţi cu efavirenz în 16 studii clinice. Categoria de frecvenţă \\\"rare\\\" a fost definită conform Ghidului cu privire la
Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) (revizuirea 2, septembrie 2009) pe baza unei limite superioare estimate a intervalului de încredere 95 % pentru 0 evenimente atribuite numărului de subiecţi trataţi cu efavirenz în aceste studii clinice (n=3969).

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Erupţii cutanate tranzitorii: în studii clinice, 26 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz 600 mg au prezentat erupţii cutanate tranzitorii, comparativ cu 17 % pentru grupurile martor. Erupţiile cutanate tranzitorii au fost considerate ca fiind legate de tratament la 18 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz.
Erupţii cutanate tranzitorii severe au apărut la mai puţin de 1 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 1,7 % au întrerupt tratamentul din cauza acestora. Incidenţa eritemului polimorf sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,10 %.
Erupţiile cutanate tranzitorii sunt de obicei de tip maculopapular, uşoare până la moderate şi apar în primele două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu efavirenz. La majoritatea pacienţilor, erupţiile cutanate tranzitorii se remit în decurs de o lună în condiţiile continuării tratamentului cu efavirenz.
Tratamentul cu efavirenz poate fi reluat dacă a fost întrerupt datorită erupţiilor cutanate tranzitorii. La reluare, se recomandă utilizarea de antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi.
Experienţa cu efavirenz la pacienţii care au întrerupt tratamentul cu alţi agenţi antiretrovirali din clasa INNRT este limitată. Ratele de recurenţă a erupţiilor cutanate tranzitorii raportate ca urmare a trecerii de la tratamentul cu nevirapină la cel cu efavirenz, bazate în principal pe datele de cohortă retrospective provenite din literatura de specialitate, interval de la 13 până la 18 %, comparabil cu rata observată la pacienţii trataţi cu efavirenz în studiile clinice.
Simptome psihice: la pacienţi trataţi cu efavirenz au fost raportate reacţii adverse psihice grave. În studii controlate frecvenţa evenimentelor psihice specifice grave a fost:
Regim terapeutic cu efavirenz (n=1008)
Regim de control (n=635)
- depresie severă 1,6 % 0,6 %
- ideaţie suicidară 0,6 % 0,3 %
- tentative de suicid non-letale 0,4 % 0%
- comportament agresiv 0,4 % 0,3 %
- reacţii paranoide 0,4 % 0,3 %
- reacţii maniacale 0,1 % 0%

Pacienţii cu tulburări psihice în antecedente par să prezinte un risc mai mare de reacţii adverse psihice grave cu frecvenţa fiecăreia dintre reacţiile mai sus enunţate variind între 0,3 % pentru reacţii maniacale până la 2,0 % atât pentru depresie severă cât şi pentru ideaţie suicidară. De asemenea, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate decese prin suicid, iluzii şi comportament de tip psihotic.
Simptome ale sistemului nervos: în studii clinice controlate, reacţiile adverse raportate frecvent au inclus dar nu s-au rezumat la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări de concentrare şi vise anormale. Simptome ale sistemului nervos de intensitate moderată până la severă, au fost prezentate de 19 % (severe 2 %) dintre pacienţi faţă de 9 % (severe 1 %) pentru grupurile terapeutice martor. În studii clinice, 2 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz au întrerupt tratamentul datorită unor astfel de simptome.
Simptomele sistemului nervos apar de obicei în cursul primei sau celei de-a doua zile de tratament şi se remit în general după primele 2-4 săptămâni de tratament. Într-un studiu efectuat la voluntari neinfectaţi, un simptom reprezentativ al sistemului nervos a avut un timp mediu de debut de 1 oră după administrarea dozei şi o durată medie de 3 ore. Simptomele sistemului nervos pot apărea mai frecvent în cazul în care efavirenz este administrat în timpul meselor, probabil datorită concentraţiilor plasmatice crescute ale efavirenz (vezi pct. 5.2). Administrarea medicamentului înainte de culcare pare
să amelioreze tolerabilitatea faţă de aceste simptome şi poate fi recomandată în primele săptămâni de tratament şi la pacienţii cărora li aceste simptome persistă. Nu au fost dovedite beneficii la reducerea dozei sau divizarea ei.
Analiza datelor pe termen lung a arătat că, după o perioadă de tratament de 24 săptămâni, incidenţa de simptome noi apărute ale sistemului nervos la pacienţii trataţi cu efavirenz a fost în general similară cu cea din braţul de control.
Insuficienţă hepatică: câteva dintre raportările de insuficienţă hepatică de după punerea pe piaţă, incluzând pacienţi fără nicio afecţiune hepatică preexistentă sau alţi factori de risc identificaţi, au fost caracterizate printr-o evoluţie fulminantă, ducând în unele cazuri la transplant sau deces.
Sindromul de Reactivare Imună: la pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate surveni o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali.
Lipodistrofie şi tulburări metabolice: la pacienţii cu HIV, tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu redistribuire a stratului adipos corporal (lipodistrofie), inclusiv cu pierderea stratului adipos
periferic şi facial, cu creştere a stratului adipos intraabdominal şi visceral, cu hipertrofie mamară şi cu acumulare a startului adipos la nivel dorso-cervical (ceafă de bizon).
Tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu tulburări metabolice cum ar fi hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactatemie.
Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută.
Modificări ale testelor de laborator:
Enzime hepatice: au fost observate creşteri ale AST şi ALT de peste cinci ori limita superioară a normalului (LSVN) la 3 % din 1008 pacienţi trataţi cu 600 mg efavirenz (5-8 % în studiul 006, după tratament pe termen lung). Creşteri similare au fost înregistrate şi la pacienţii cu regimuri terapeutice
martor (5 % după tratament pe termen lung). Creşterile GGT la mai mult de cinci ori LSVN au fost observate la 4 % dintre toţi pacienţii trataţi cu 600 mg efavirenz şi la 1,50-2 % dintre pacienţii trataţi cu schemă terapeutică martor (7 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 3 % dintre pacienţii din lotul
martor, după tratament pe termen lung). Creşteri izolate ale GGT la pacienţi trataţi cu efavirenz pot reflecta o inducţie enzimatică. În studiul pe termen lung (006), tratamentul a fost întreruptt la 1 % dintre pacienţii din fiecare braţ, din cauza unor tulburări hepatobiliare.
Amilaze: în subgrupul de 1008 pacienţi din cadrul studiului clinic, s-au observat creşteri asimptomatice ale nivelelor amilazei serice de peste 1,50 ori faţă de limita superioară normală la 10% dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi la 6% dintre pacienţii trataţi cu regimuri terapeutice de control.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a creşterilor asimptomatice de amilaze serice.
Lipide: creşteri ale colesterolului total cu 10–20% au fost observate la unii voluntari neinfectaţi cărora li s-a administrat efavirenz. În studiile clinice cu pacienţi neinfectaţi trataţi cu scheme diferite conţinând efavirenz, timp de peste 48 săptămâni, au fost observate creşteri ale colesterolului total,
HDL-colesterolului şi trigliceridelor cu aproximativ 21-31%, 23-34% şi respectiv 23-49%. Proporţia pacienţilor cu raportul colesterol total/HDL-colesterol mai mare decât 5 a rămas neschimbată.
Importanţa schimbărilor concentraţiilor de lipide poate fi influenţată de factori precum durata terapiei sau alte componente ale regimului antiretroviral.
Interacţiuni cu teste canabinoide: efavirenz nu se leagă de receptorii pentru canabinoide. Au fost semnalate rezultate fals pozitive la testul urinar pentru canabinoide la voluntari neinfectaţi cărora li s-a administrat efavirenz. Reacţii fals pozitive au fost puse în evidenţă doar cu testul CEDIA DAU
Multi-Level THC, care este folosit pentru screening şi nu au fost observate la alte teste pentru canabinoide, inclusiv la cele folosite pentru confirmarea rezultatelor pozitive.
d. Copii şi adolescenţi:
Efectele nedorite la copii au fost similare cu cele ale pacienţilor adulţi. Erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate mai frecvent la copii (într-un studiu clinic care a inclus 57 copii care au primit efavirenz o perioadă de 48 săptămâni, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la 46 % dintre aceştia) şi cel mai des a fost de intensitate mai mare decât la adulţi (erupţii cutanate tranzitorii severe au fost raportate la 5,30 % dintre copii). Se poate lua în consideraţie profilaxia cu antihistaminice administrată anterior iniţierii tratamentului cu efavirenz la copii. Cu toate că este dificilă raportarea simptomelor nervoase la copiii mici, acestea par să fie mai puţin frecvente la copii şi au fost în general de intensitate mică. În studiul celor 57 copii 3,50 % au prezentat simptome ale sistemului nervos de intensitate moderată, predominând ameţeala. Nici un copil nu a prezentat simptome severe şi nu a trebuit să întrerupă tratamentul datorită simptomelor sistemului nervos.
e. Alte grupuri speciale de pacienţi
Enzimele hepatice la pacienţi infectaţi concomitent cu hepatita B sau C: în baza de date pe termen lung a studiului 006, 137 pacienţi trataţi cu combinaţii terapeutice conţinând efavirenz (durata medie a tratamentului 68 săptămâni) şi 84 pacienţi trataţi cu regimuri terapeutice martor (durata medie a tratamentului 56 săptămâni) au fost seropozitivi la screening-ul pentru hepatita B (antigen de suprafaţă pozitiv) şi/sau C (anticorpi pentru hepatita C pozitivi). Dintre pacienţii infectaţi concomitent din studiul 006, creşteri ale ASAT de peste cinci ori LSN au prezentat 13 % dintre pacienţii trataţi cu efavirenz şi 7 % dintre cei din braţul de control, iar creşteri ale ALAT de peste cinci ori LSN au prezentat 20 % şi respectiv 7 %. Printre pacienţii infectaţi concomitent, 3 % dintre cei trataţi cu efavirenz şi 2 % dintre cei din braţul de control au întrerupt studiul datorită unor tulburări hepatice

Supradozajul:

Unii pacienţi care au luat accidental 600 mg de două ori pe zi au raportat accentuarea simptomelor nervoase. Un pacient a prezentat contracţii musculare involuntare.
Tratamentul supradozajului cu efavirenz constă în general în măsuri de susţinere a funcţiilor vitale, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Se poate administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea efavirenzului neabsorbit. Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozării cu efavirenz. Deoarece efavirenz este puternic legat de proteine, este puţin probabil ca dializa să îndepărteze cantităţi semnificative din sânge.

Interacțiuni cu alte medicamente:

Efavirenz este un inductor in vivo al CYP3A4, CYP2B6 şi UGT1A1. Medicamentele care sunt substraturi ale acestor enzime pot avea concentraţii plasmatice scăzute când se administrează în asociere cu efavirenz. Efavirenz poate fi un inductor al CYP2C19 şi CYP2C9; cu toate acestea inhibarea a fost observată de asemenea in vitro şi efectul net al administrării în asociere cu substraturi ale acestor enzime nu este clar.
Expunerea la efavirenz poate fi crescută când acesta se administrează împreună cu medicamente (de exemplu ritonavir) sau alimente (de exemplu suc de grepfrut) care inhibă activitatea CYP3A4 sau CYP2B6. Medicamentele care induc aceste enzime pot produce scăderea concentraţiilor plasmatice de efavirenz.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
Contraindicaţii ale administrării concomitente
Efavirenz nu trebuie administrat împreună cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) deoarece inhibarea metabolismului lor poate duce la reacţii adverse grave, ameninţătoare de viaţă.
Sunătoare (Hypericum perforatum): administrarea asociată de efavirenz şi sunătoare sau preparate care conţin sunătoare este contraindicată. Concentraţiile plasmatice ale efavirenzului pot fi reduse prin utilizarea concomitentă de sunătoare datorită inducerii de către sunătoare a enzimelor care metabolizează medicamentul şi/sau a proteinelor de transport. În cazul în care un pacient foloseşte
deja sunătoare, administrarea acesteia trebuie întreruptă, trebuie verificat nivelul încărcăturii virale şi dacă este posibil trebuie verificate concentraţiile plasmatice ale efavirenzului. Concentraţiile plasmatice ale efavirenzului pot creşte la întreruperea administrării de sunătoare şi poate fi necesară ajustarea dozei de efavirenz. Efectul inductor al sunătoarei poate persista cel puţin 2 săptămâni după
încetarea tratamentului.
Alte interacţiuni
Interacţiuni între efavirenz şi inhibitori de protează, antiretrovirale altele decât inhibitori de protează şi alte medicamente non-antiretrovirale sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos (creşterea este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nici o modificare prin “↔”, şi o dată la fiecare 8 ore sau 12 ore prin “q8h” sau “q12h”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% sau 95% sunt prezentate în
paranteze. Studiile au fost efectuate la subiecţi sănătoşi dacă nu este altfel indicat.

Administrarea de Sustiva 30 mg/ml, soluţie orală în sarcină / alaptare:

Femeile aflate la vârsta fertilă:
Efavirenz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a pacientei necesită un astfel de tratament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze teste de sarcină înainte de iniţierea tratamentului cu efavirenz.
Contracepţia la bărbaţi şi femei: metoda contraceptivă de tip barieră trebuie întotdeauna asociată altor metode contraceptive (de exemplu contraceptive orale sau alte contraceptive hormonale).
Din cauza timpului de înjumătăţire lung al efavirenzului, se recomandă utilizarea unor măsuri contraceptive adecvate timp de 12 săptămâni după întreruperea tratamentului cu efavirenz.
Sarcina: din iulie 2010, Registrul privind sarcinile expuse la antiretrovirale a primit raportări prospective cu privire la 718 sarcini expuse în primul trimestru de sarcină la scheme terapeutice conţinând efavirenz, având ca rezultat 604 nou-născuţi vii. Un copil a fost raportat ca având defect de tub neural, iar frecvenţa şi tiparul altor defecte congenitale au fost similare celor observate la copii expuşi la scheme de tratament care nu conţin efevirenz precum şi celor de la grupurile de control HIV negativ. Incidenţa defectelor de tub neural în cadrul populaţiei generale variază de la 0,5 la 1 pentru 1000 nou-născuţi vii. În total au existat şase raportări retrospective de cazuri confirmate cu defecte de tub neural, incluzând meningomielocel, toate la mamele expuse în primul trimestru de sarcină la scheme de tratament conţinând efavirenz. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între aceste evenimente şi utilizarea efavirenz iar numitorul comun este necunoscut. Deoarece defectele de tub neural apar în primele 4 săptămâni de dezvoltare fetală (moment în care tuburile neurale se închid), acest risc potenţial ar putea afecta femeile expuse la efavirenz în timpul primului trimestru de sarcină.
Au fost observate malformaţii la fetuşii maimuţelor cărora li s-a administrat efavirenz.
Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă efavirenz este excretat în laptele uman. Studii la şobolani au arătat că efavirenz se excretă în lapte atingând concentraţii mult mai mari decât în plasma maternă. Nu poate fi exclus riscul la nou-născuţi. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Sustiva. Se recomandă ca femeile infectate HIV să nu-şi alăpteze sugarii în nicio situaţie pentru a evita
transmiterea HIV.
Fertilitatea: efectul efavirenzului asupra fertilităţii masculilor şi femelelor de şobolan a fost evaluat numai la doze care au atins niveluri de expunere sistemică la medicament echivalente sau inferioare celor atinse la oameni cărora li s-au administrat dozele recomandate de efavirenz. În aceste studii, efavirenzul nu a diminuat împerecherea sau fertilitatea şobolanilor masculi sau femele (doze de până
la 100 mg/kg de două ori pe zi) şi nu au afectat sperma sau puii şobolanilor masculi trataţi (doze de până la 200 mg/kg de două ori pe zi). Capacitatea funcţiei de reproducere a puilor născuţi din femelele de şobolani cărora li s-a administrat efavirenz nu a fost afectată.

Prezentare ambalaj:

Flacoane din PEÎD care conţin 180 ml soluţie orală, cu capac din propilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare cutie conţine un flacon. O seringă pentru administrare orală prevăzută cu un adaptor pentru gâtul recipientului este inclusă în ambalaj.

Condiții de păstrare:

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Alte medicamente cu substanța activă efavirenzum:

Medicamente cu indicații asemănătoare cu Sustiva 30 mg/ml, soluţie orală(din aceeași clasă):

Dacă ați descoperit inexactități în prospectul Sustiva 30 mg/ml, soluţie orală vă rugăm să ne sesizați printr-un mesaj rapid de pe pagina de contact. Mulțumim anticipat!