Prospect Procoralan 5 mg, comprimate filmate

Substanța activă: ivabradinum

Clasa ATC: [C01EB]: sistem cardiovascular >> terapia cordului >> alte preparate pentru terapia miocardului >> alte preparate pentru afectiuni cardiace

Grupa farmaceutică: terapie cardiaca, alte medicamente pentru afectiuni cardiace

Indicații Procoralan 5 mg, comprimate filmate:

Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană şi ritm sinusal normal. Ivabradina este indicată:
- la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante
- în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant şi a căror frecvenţă cardiacă este > 60 bpm.

Contraindicații:

- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi,
- frecvenţa cardiacă de repaus mai mică de 60 bătăi/minut înaintea începerii tratamentului,
- soc cardiogen,
- infarct miocardic acut,
- hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg),
- insuficienţă hepatică severă,
- sindromul sinusului bolnav,
- bloc sino-atrial,
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV NYHA,
- dependenţă de pacemaker,
- angină pectorală instabilă,
- bloc AV gradul 3,
- asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă,
- sarcină, alăptare

Administrare Procoralan 5 mg, comprimate filmate:

Doze
Pentru diferitele dozaje, sunt disponibile comprimate filmate conţinând 5 mg, respectiv 7,5 mg ivabradină.

De regulă, doza de iniţiere recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După trei-patru săptămâni de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg ivabradină de două ori pe zi, în funcţie de răspunsul terapeutic. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie diminuată treptat, posibil până la 2,5 mg de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici
Întrucât efectele ivabradinei au fost studiate la un număr limitat de pacienţi cu vârsta de şi peste 75 de ani, dacă este necesar, la aceştia trebuie avută în vedere o doză de iniţiere mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg, de două ori pe zi), înainte de a creşte doza.

Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Deoarece nu există date despre pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min, ivabradina trebuie administrată cu precauţie la această populaţie.

Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Precauţii trebuie luate atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece în lipsa studiilor la această categorie de populaţie, se poate anticipa o expunere sistemică importantă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu există date disponibile.

Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor.

Acțiune:

Mecanism de acţiune

Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea selectivă şi specifică a curentului If de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.

Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul Ih de la nivelul retinei, care este foarte asemănător curentului If cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a Ih de către ivabradină produce fenomenele luminoase care pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire intensă trecătoare într-o zonă limitată a câmpului vizual.

Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub 40 bpm.

La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:
- în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de conducere atrioventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;
- la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nici o influenţă nocivă asupra FEVS.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a Procoralan a fost studiată în cinci studii randomizate, dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină). Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617 au primit tratament cu ivabradină.

Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în 3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu 5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de şi peste 65 de ani. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pe parcusul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei de efort înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo la 725 de pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect suplimentar faţă de amlodipină înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.

Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului: frecvenţa cardiacă x tensiunea arterială sistolică în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.

Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.

Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945).

Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05).

Proprietăţi farmacocinetice
În condiţii fiziologice, ivabradina se eliberează rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte mare (>10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.

Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie plasmatică maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de primă trecere la nivel intestinal şi hepatic.

Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20 până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).

Distribuţie
Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.

Biotransformare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat (S 18982), cu expunere de 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).

Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC) şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează într-o măsură similară prin fecale şi urina. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată nemodificată în urină.

Liniaritate/neliniaritate

Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5 - 24 mg.

Grupe speciale de pacienţi
- Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (â‰¥ 65 ani) sau foarte vârstnici (â‰¥ 75 ani) şi populaţia generală.
- Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20 %) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982.
- Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7) ASC a ivabradinei nelegată de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, deşi acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de CYP3A4.

Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.

La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea acesteia cu Ih, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de pacemaker cardiac.

Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat modificări relevante clinic.

Evaluarea riscului asupra mediului (ERM)
Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene privind ERM.

Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu reprezintă o ameninţare pentru mediu.

Compoziție Procoralan 5 mg, comprimate filmate:

Un comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg).

Excipient: lactoză monohidrat 63,91 mg.

Lista excipienţilor:

*Nucleu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (E 470 B)
Amidon de porumb
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
*Film
Hipromeloză (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Glicerol (E 422)
Stearat de magneziu (E 470 B)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)

Precauții:

Pacienţi cu hipotensiune arterială
Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, de aceea ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg).

Fibrilaţie atrială - Aritmii cardiace
Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Totuşi, în absenţa unor date mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 de ore după ultima doză de ivabradină.

Pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT

Folosirea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.

Excipienţi
Deoarece comprimatele conţin lactoză, pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Atenționări:

Atenţionări speciale

Aritmii cardiace
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.

Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat).

Pacienţi cu bloc AV gradul 2

Ivabradina nu este recomandată la pacienţi cu bloc AV gradul 2.

Pacienţi cu frecvenţă cardiacă mică

Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de 60 bpm (vezi pct. 4.3).
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).

Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Nu există date de siguranţă privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor calciului dihidropiridinice, cum ar fi amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită.

Insuficienţa cardiacă cronică
Insuficienţa cardiacă trebuie controlată adecvat înainte de a iniţia tratamentul cu ivabradină. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV NYHA şi trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa I-II NYHA (vezi pct. 4.3).

Accident vascular cerebral
Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.

Funcţia vizuală
Ivabradina influenţează funcţia retiniană (vezi pct. 5.1). Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu ivabradină asupra funcţiei retiniene nu sunt cunoscute încă. Tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor cu retinită pigmentară.

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor conducătorilor vehiculelor, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, la care nu s-a evidenţiat nici o modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Ivabradina nu are influenţă asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje. Totuşi, ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii, constând în special în fosfene. Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene luminoase trebuie luată în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte.

Reacții adverse ale Procoralan 5 mg, comprimate filmate:

Procoralan a fost studiat în cadrul unor studii clinice care au implicat aproape 5000 de subiecţi. Dintre aceştia, aproximativ 2900 au fost trataţi cu ivabradină în studii de fază II-III.

Reacţiile adverse cele mai frecvente ale ivabradinei, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia, sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.

Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse şi care sunt clasificate folosind următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (â‰¥1/10); frecvente (â‰¥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (â‰¥1/1000 şi <1/100); rare (â‰¥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Termen utilizat

I. Tulburări oculare
Foarte frecvente
Fenomene luminoase (fosfene)
Frecvente
Vedere înceţoşată

II. Tulburări cardiace
Frecvente
Bradicarie
Bloc AV de gradul I (prelungirea intervalului PQ pe ECG)
Extrasistole ventriculare
Mai puţin frecvente
Palpitaţii, extrasistole supraventriculare

III. Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente
Greaţă
Constipaţie
Diaree

IV. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente
Cefalee, în general în prima lună de tratament
Ameţeli, posibil legate de bradicardie
Mai puţin frecvente
Vertij
Dispnee
Crampe musculare
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente
Hiperuricemie
Eozinofilie
Creşterea creatininemiei

Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o strălucire intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate, de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au rezolvat în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau şi-au întrerupt tratamentul datorită fosfenelor.

Bradicardia afost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.

Supradozajul:

Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită.

Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic în cadru specializat. În cazul unui episod de bradicardie cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă medicamente stimulante beta-adrenergice, de exemplu, izoprenalină. Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.

Interacțiuni cu alte medicamente:

Interacţiuni farmacodinamice

Asocieri nerecomandate

Medicamente care prelungesc intervalul QT
- Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu: chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă)

- Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu: pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină, pentamidină, cisapridă, eritromicină intravenos).

Asocierea ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie evitată, deoarece prelungirea intervalul QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace. Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.

Interacţiuni farmacocinetice
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.

S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor substraturi de CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot interacţiona cu ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea şi farmacocinetica.

Studiile despre interacţiunile medicament-medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).

Asocieri contraindicate
Este contraindicată asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi pct.4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.

Asocieri nerecomandate
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studii despre interacţiuni specifice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori a ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste medicamente nu este recomandată.

Asocieri ce necesită prudenţă
- Inhibitori CYP3A4 moderaţi: asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă frecvenţa cardiacă de repaus este peste 60 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.

- Suc de grapefruit: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma asocierii cu suc de grapefruit. În consecinţă, consumul de grapefruit trebuie restricţionat în timpul tratamentului cu ivabradină.

- Inductori CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină, Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la şi activitatea ivabradinei. Asocierea cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradină. Asocierea a 10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei cu jumătate. Consumul de sunătoare trebuie restricţionat în timpul tratamentului cu ivabradină.

Alte asocieri
Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii următoarelor medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamiei acidului acetilsalicilic.

În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente nu au fost restricţionate şi, prin urmare, au fost asociate în mod curent cu ivabradina fără a se dovedi a afecta siguranţa administrării: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, diuretice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.

Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Administrarea de Procoralan 5 mg, comprimate filmate în sarcină / alaptare:

Sarcina
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene. Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii.

Alăptarea
Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. În consecinţă, ivabradina este contraindicată în timpul alăptării.

Fertilitatea
Studiile la şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe.

Prezentare ambalaj:

Comprimate filmate ovale, de culoarea somonului, cu şanţ de divizare pe ambele feţe, gravate pe una dintre feţe cu "5", iar pe cealaltă faţă cu semnul.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.

Blistere din Al/PVC ambalate în cutie de carton.

Mărimea ambalajului
Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 84, 98, 100 sau 112 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Condiții de păstrare:

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Alte medicamente cu substanța activă ivabradinum:

Medicamente cu indicații asemănătoare cu Procoralan 5 mg, comprimate filmate(din aceeași clasă):

Dacă ați descoperit inexactități în prospectul Procoralan 5 mg, comprimate filmate vă rugăm să ne sesizați printr-un mesaj rapid de pe pagina de contact. Mulțumim anticipat!