Prospect Dynastat 20 mg pulbere si solvent pentru solutie injectabila

Substanța activă: parecoxib

Clasa ATC: [M01AH]: sistemul muscular-scheletic >> preparate antiinflamatoare si antireumatice >> antiinflamatoare si antireumatice nesteroidiene >>

Grupa farmaceutică: Coxib

Indicații Dynastat 20 mg pulbere si solvent pentru solutie injectabila:

Indicat în tratamentul pe termen scurt al durerii post-operatorii.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX-2 trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a riscurilor generale pentru pacient.

Contraindicații:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Antecedente de reacţii alergice grave la orice tip de medicament, în special reacţii cutanate, cum sunt sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, eritemul polimorf sau la pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide.

Ulcer gastro-duodenal activ sau hemoragie gastro-intestinală (GI). Pacienţi cu antecedente de bronhospasm, rinită acută, polipoză nazală, edem angioneurotic, urticarie sau alte reacţii de tip alergic după administrarea de acid acetilsalicilic, antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori de COX-2 (ciclooxigenază-2). Al treilea trimestru de sarcinăşi perioada alăptării. Disfuncţie hepatică severă (albumină serică <25 g/l sau scor Child-Pugh â‰¥ 10). Boală intestinală inflamatorie. Insuficienţă cardiacă congestivă (NYHA II-IV). Tratamentul durerii postoperatorii după bypass-ul coronarian.

Cardiopatie ischemică, arteriopatii periferice şi/sau boli cerebrovasculare confirmate.

Administrare Dynastat 20 mg pulbere si solvent pentru solutie injectabila:

Doza recomandată este de 40 mg în administrare intravenoasă (i.v.) sau intramusculară (i.m.), urmată de 20 mg sau 40 mg la intervale de 6-12 ore, în funcţie de necesităţi, fără a se depăşi 80 mg pe zi. Injectarea i.v. in bolus poate fi făcută rapid, direct în venă sau într-o linie intravenoasă deja montată. Injectarea i.m. se va face lent şi profund în masa musculară (vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni privind reconstituirea).

Utilizarea concomitentă cu analgezice opioide: analgezicele opioide pot fi utilizate concomitent cu parecoxib, administrate aşa cum este descris în paragraful de mai sus. În toate evaluările clinice, parecoxib a fost administrat la un interval de timp fix, în timp ce opioidele au fost administrate la nevoie (PRN - pro re nata).

Cum riscul cardiovascular al inhibitorilor specifici ai ciclooxigenazei-2 (COX-2) poate creşte o dată cu doza şi durata expunerii, trebuie să fie utilizată doza zilnică minimă eficace pe perioada cea mai scurtă posibil.

Când Dynastat este mixat în soluţie cu alte medicamente, se poate produce precipitare şi, de aceea, Dynastat nu trebuie amestecat cu alte medicamente, fie pentru reconstituire, fie pentru injectare. La acei pacienţi la care trebuie folosit acelaşi sistem de injectare pentru administrarea unui alt medicament, sistemul de injectare trebuie spălat în mod corespunzător înainte şi după administrarea Dynastat, folosind o soluţie compatibilă.

Compatibilitatea soluţiei reconstituite cu alte soluţii i.v.
După reconstituire cu solvenţii acceptaţi, Dynastat poate fi injectat numai i.v. sau i.m. sau folosind o linie i.v. cu:
*soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
*soluţie perfuzabilă de glucoză 50 g/l (5%)
*soluţie injectabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) şi glucoză 50 g/l (5%)
*soluţie injectabilă Ringer-Lactat

Injectarea printr-un sistem de administrare i.v. a glucozei 50 g/l (5%) în soluţie injectabilă Ringer-Lactat sau a altor soluţii i.v. nemenţionate în acest punct nu este recomandată, deoarece poate precipita soluţia Dynastat.

Vârstnici: În general, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (â‰¥ 65 ani). Totuşi, pentru pacienţii vârstnici cu greutate mai mică de 50 kg, se recomandă începerea tratamentului cu jumătate din doza de Dynastat recomandată uzual şi reducerea dozei maxime la 40 mg pe zi.

Insuficienţă hepatică: În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), tratamentul cu Dynastat trebuie început cu prudenţă, cu jumătate din doza recomandată uzual, iar doza maximă se reduce la 40 mg pe zi. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepaticăseveră (scor Child-Pugh â‰¥10), de aceea utilizarea la aceşti pacienţi este contraindicată.

Insuficienţă renală: Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei 30-80 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) sau la pacienţii care au tendinţă la retenţie lichidiană, iniţierea tratamentului cu parecoxib se va face cu doza minimă recomandată iar funcţia renală a pacientului va fi atent monitorizată.

Copii şi adolescenţi: Nu există experienţă privind utilizarea Dynastat la copii şi adolescenţi. De aceea, Dynastat nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Acțiune:

Parecoxibul este un precursor al valdecoxibului. În intervalul de doze utilizate în practica clinică, valdecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2). Ciclooxigenaza este responsabilă de sinteza prostaglandinelor. Au fost identificate două izoforme: COX-1 şi COX-2. COX-2 este izoforma indusă de stimuli pro-inflamatori şi este principala enzimă responsabilă de sinteza mediatorilor prostanoizi ai durerii, inflamaţiei şi febrei. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea canalului arterial, în reglarea funcţiei renale şi funcţiilor sistemului nervos central (producerea febrei, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). Pare să aibă un rol şi în vindecarea ulcerului. COX-2 a fost identificată în ţesutul periferic ulcerului gastric la bărbaţi, dar implicarea sa în vindecarea ulcerului nu a fost stabilită.

Diferenţa dintre unele AINS inhibitoare ale COX-1 şi inhibitorii selectivi ai COX-2 în ceea ce priveşte acţiunea antiplachetară poate fi clinic semnificativă la pacienţii cu risc de reacţii tromboembolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 inhibă formarea prostaciclinei periferice (şi, de aceea, posibil şi a prostaciclinei endoteliale), fără afectarea tromboxanului plachetar. Încă nu a fost stabilită importanţa clinică a acestor observaţii.

Eficacitatea Dynastat a fost dovedită în cadrul unor studii efectuate la pacienţi care au prezentat dureri după intervenţii chirurgicale stomatologice, ginecologice (histerectomie), ortopedice (protezarea genunchiului şi şoldului) şi după bypass coronarian. Primul efect analgezic a fost perceput la 7-13 minute, efectul analgezic semnificativ clinic putând fi evidenţiat după 23-29 minute; iar efectul maxim a apărut în primele 2 ore de la administrarea i.v. sau i.m. a unei doze unice de 40 mg Dynastat. Intensitatea efectului analgezic al dozei de 40 mg a fost comparabilă cu cea a dozei de 60 mg ketorolac i.m. sau 30 mg ketorolac i.v.. După o doză unică, durata analgeziei a fost dependentă de dozăşi de modelul clinic de durere şi a fost cuprinsă între 6 şi peste 12 ore.

Efecte opioid-substitutive: Într-un studiu placebo-controlat de chirurgie generalăşi ortopedică (n = 1050), pacienţii cărora li s-a administrat Dynastat, prin iniţiere cu o doză parenterală de 40 mg i.v., urmată de 20 mg de două ori pe zi, într-o perioadă de timp de minim 72 de ore, în plus la schema de tratament standard care includea suplimentare de opioide controlată de către pacient. Reducerea utilizării de opioide prin tratamentul cu Dynastat în zilele 2 şi 3 a fost de 7,2 mg şi 2,8 mg (37%, respectiv 28%). Această reducere a utilizării opioidelor a fost însoţită de reduceri semnificative ale simptomelor asociate opioidelor raportate de pacient. A fost dovedită o reducere a senzaţiei de durere, comparativ cu utilizarea de opioide în monoterapie. Acelaşi observaţii s-au făcut din studii suplimentare în alte arii chirurgicale.Nu sunt date care să indice o scădere generală a evenimentelor adverse asociate cu utilizarea de parecoxib atunci când este folosit în asociere cu opioidele, comparativ cu placebo.

Studii pentru evidenţierea efectelor gastro-intestinale: În studiile pe termen scurt (7 zile) s-a constatat că, deşi incidenţa ulcerelor sau eroziunilor gastro-duodenale evidenţiate endoscopic la subiecţi sănătoşi, tineri şi vârstnici (â‰¥ 65 ani) cărora li s-a administrat Dynastat (5-21%) a fost mai mare decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (5-12%), aceasta a rămas semnificativ mai mică decât incidenţa observată în condiţiile tratamentului cu AINS (66-90%).

Studii privind siguranţa post bypass coronarian: În plus faţă de raportarea de rutină a evenimentelor adverse, au fost analizate categorii de evenimente prestabilite de către un comitet independent de experţi, din două studii de siguranţă controlate cu placebo la pacienţi cărora li s-a administrat parecoxib sodic timp de cel puţin 3 zile urmat de transfer la tratamentul oral cu valdecoxib pentru o perioadă totală de 10-14 zile. Toţi pacienţii au beneficiat de măsurile standard de analgezie în cursul tratamentului.

Pacienţilor li s-au administrat doze mici de acid acetilsalicilic înainte de randomizare şi pe parcursul celor 2 studii privind bypass-ul coronarian.

Primul studiu de bypass coronarian, studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, a evaluat pacienţi trataţi cu parecoxib sodic i.v. 40 mg de două ori pe zi timp de minimum 3 zile, urmat de tratament cu valdecoxib 40 mg de două ori pe zi (grupul parecoxib sodic/valdecoxib, n=311) sau placebo/placebo (n=151). Au fost evaluate nouă categorii de evenimente adverse prestabilite (evenimente cardiovasculare tromboembolice, pericardită, debut sau exacerbare a insuficienţei cardiace congestive, insuficienţă/disfuncţie renală, complicaţii ale ulceraţiilor gastro-intestinale superioare, hemoragii majore non-GI, infecţii, complicaţii pulmonare non-infecţioase şi deces). Incidenţa evenimentelor cardiovasculare/tromboembolice (infarct miocardic, ischemie, accident cerebrovascular, tromboză venoasă profundăşi embolie pulmonară) în grupul parecoxib/valdecoxib a fost semnificativ (p<0,05) mai mare comparativ cu grupul placebo/placebo, atât în cazul perioadei de administrare i.v. (2,2%, respectiv 0,0%), precum şi pe întreaga perioadă de studiu (4,8%, respectiv 1,3%). Complicaţiile plăgilor chirurgicale (majoritatea implicând plăgile sternale) au fost observate la o rată crescută în cazul tratamentului cu parecoxib/valdecoxib.

În al doilea studiu de bypass, au fost evaluate 4 categorii de evenimente prestabilite (cardiovasculare/tromboembolice, disfuncţie/insuficienţă renală, ulcer/hemoragie gastro-intestinală superioară, complicaţii ale plăgilor chirurgicale). Pacienţii au fost randomizaţi în primele 24 de ore după intervenţia de bypass, pentru: doza iniţială de parecoxib 40 mg i.v., apoi 20 mg i.v. la intervale de 12 ore timp de minimum 3 zile, urmat de valdecoxib oral (20 mg la intervale de 12 ore) (n=544) pentru restul zilelor din cadrul unui tratament de 10 zile; placebo i.v. urmat de valdecoxib oral (n=544); sau placebo i.v. urmat de placebo oral (n=548). O incidenţă semnificativ (p=0,033) mai mare a evenimentelor cardiovasculare/tromboembolice a fost evidenţiată în grupul de tratament parecoxib/valdecoxib (2%), comparativ cu grupul de tratament placebo/placebo (0,5%). De asemenea, tratamentul placebo/vadecoxib a fost asociat cu o incidenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare/tromboembolice faţă de tratamentul cu placebo, însă această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Trei din cele şase evenimente cardiovasculare/tromboembolice la grupul de tratament placebo/valdecoxib au fost înregistrate în timpul tratamentului cu placebo; aceşti pacienţi nu au primit valdecoxib. Evenimentele prestabilite care au avut cea mai mare incidenţă în toate cele trei grupuri de tratament au inclus categoriile complicaţiilor plăgilor chirurgicale, inclusiv infecţiile chirurgicale profunde şi evenimentele în vindecarea plăgilor sternale.

Nu au existat diferenţe semnificative între tratamentul activ şi placebo pentru niciuna din celelalte categorii de evenimente prestabilite (disfuncţie/insuficienţă renală, complicaţii ale ulcerului gastrointestinal superior sau complicaţii ale plăgilor chirurgicale).

Chirurgia generală: Într-un studiu extins (n=1050) privind chirurgia generală/chirurgia ortopedică majoră, pacienţilor li s-a administrat o doză iniţială de 40 mg parecoxib i.v., urmată de 20 mg i.v. la intervale de 12 ore timp de minimum 3 zile, apoi valdecoxib oral oral (20 mg la intervale de 12 ore, n=525) pentru restul zilelor din cadrul unui tratament de 10 zile, sau placebo i.v., urmat de placebo oral (n=525). Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul general de siguranţă, incluzând cele patru categorii de evenimente prestabilite descrise mai sus la al doilea studiu de bypass, pentru parecoxib sodic/valdecoxib, comparativ cu tratamentul cu placebo la aceste cazuri postchirurgicale.

Studii pentru evidenţierea efectelor asupra plachetelor sanguine: Într-o serie de studii mici, cu doze repetate, efectuate la subiecţi sănătoşi tineri şi vârstnici, cărora li s-au administrat 20 mg sau 40 mg Dynastat de două ori pe zi, nu s-au pus în evidenţă efecte asupra agregării plachetare şi hemoragiilor, comparativ cu placebo. La subiecţii tineri, Dynastat 40 mg administrat de două ori pe zi nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra inhibării funcţiilor plachetare mediată de acidul acetilsalicilic.

Proprietăţi farmacocinetice
După injectarea i.v. sau i.m., parecoxibul este hidrolizat enzimatic la nivel hepatic, fiind convertit rapid în valdecoxib, substanţa farmacologic activă.

Absorbţie

Expunerea la valdecoxib după administrarea unei doze unice de Dynastat, măsurată prin aria de sub curba concentraţiei plasmatice funcţie de timp (ASC) şi prin concentraţia maximă (Cmax), variază aproximativ liniar pentru dozele clinice. După administrarea a două doze zilnice, ASC şi Cmax variază liniar până la 50 mg i.v. şi 20 mg i.m.. Concentraţiile plasmatice de valdecoxib la starea de echilibru se ating în 4 zile dacă administrarea se face de două ori pe zi.

După administrarea i.v. şi i.m., a unei doze unice de 20 mg parecoxib sodic, Cmax a valdecoxibului este atinsă în aproximativ 30 minute, respectiv aproximativ 1 oră. Expunerea la valdecoxib este similară, în ceea ce priveşte ASC şi Cmax , după administrarea i.v. sau i.m.. Expunerea la parecoxib este similară, în ceea ce priveşte ASC, după administrarea i.v. sau i.m.. În medie, Cmax a parecoxibului după administrarea i.m. a fost mai mică decât după injectarea i.v. in bolus, fapt pus pe seama absorbţiei extrvasculare mai mici după administrarea i.m.. Aceste scăderi nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic, deoarece Cmax a valdecoxibului este comparabilă după administrarea i.m. sau i.v. de parecoxib sodic.

Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie al valdecoxibului după administrarea sa i.v. este de aproximativ 55 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 98% pentru concentraţiile atinse la administrarea dozei maxime recomandate de 80 mg pe zi. Spre deosebire de parecoxib, valdecoxibul se distribuie extensiv în eritrocite.

Metabolizare In vivo, parecoxibul este convertit rapid şi aproape în totalitate la valdecoxib şi acid propionic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 22 minute. Eliminarea valdecoxibului se face prin metabolizare hepatică intensă pe mai multe căi, incluzând izoenzimele 3A4 şi 2C9 ale citocromului P 450 (CYP) şi aproximativ 20% prin glucuronoconjugarea radicalului sulfonamidic. În plasma umană a fost identificat un metabolit hidroxilat al valdecoxibului (pe calea CYP), care este activ ca inhibitor de COX-2. Acesta reprezintă aproximativ 10% din concentraţia valdecoxibului; din cauza concentraţiei mici a acestui metabolit, nu se aşteaptă ca acesta să contribuie semnificativ la realizarea efectului clinic după administrarea dozelor terapeutice de parecoxib sodic.

Eliminare
Valdecoxibul se elimină prin metabolizare hepatică, în urină regăsindu-se mai puţin de 5% sub formă de valdecoxib nemodificat. Parecoxibul nemodificat nu este detectat în urină, iar în fecale apar doar cantităţi foarte mici (urme). Aproximativ 70% din doză se excretă în urină ca metaboliţi inactivi. Clearance-ul plasmatic (CLp) al valdecoxibului este de aproximativ 6 l/oră. După administrarea i.v. sau i.m. de parecoxib sodic, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) al valdecoxibului este de aproximativ 8 ore.

Subiecţii vârstnici: Dynastat a fost administrat în cadrul studiilor farmacocinetice şi terapeutice la 335 pacienţi vârstnici (între 65 şi 96 de ani). La subiecţii vârstnici sănătoşi, clearance-ul aparent oral al valdecoxibului a fost mai mic, conducând la o expunere plasmatică la valdecoxib mai mare cu aproximativ 40%, comparativ cu subiecţii tineri sănătoşi. După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, expunere plasmatică la valdecoxib la starea de echilibru a fost cu 16% mai mare la femeile vârstnice comparativ cu bărbaţii vârstnici.

Insuficienţă renală: La pacienţi cu grade variate de insuficienţă renală, administrarea i.v. a 20 mg Dynastat a dus la eliminarea rapidă din plasmă a parecoxibului. Deoarece calea renală nu este importantă pentru eliminarea valdecoxibului, nu s-au înregistrat modificări ale clearance-ului valdecoxibului la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau la pacienţii dializaţi.

Insuficienţă hepatică: Insuficienţa hepatică moderată nu a dus la reducerea vitezei şi intensităţii de transformare a parecoxibului în valdecoxib. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scorul Child-Pugh 7-9), tratamentul trebuie început cu jumătate din doza de Dynastat recomandată uzual, iar doza maximă zilnică trebuie redusă la 40 mg, deoarece expunerea la valdecoxib a fost mai mult decât dublă (130%) la aceşti pacienţi. Tratamentul la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu a fost studiat, de aceea nu este recomandată folosirea Dynastat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei sau toxicitatea după doze repetate, chiar şi în condiţiile în care expunerea la parecoxib atinge valori de 2 ori mai mari decât valorile maxime atinse în timpul tratamentului. Totuşi, în studii de toxicitate după doze repetate la câini şi şobolani, expunerea sistemică la valdecoxib (metabolitul activ al parecoxibului) a fost de aproximativ 0,8 din valoarea expunerii sistemice la subiecţii umani vârstnici când s-a administrat doza terapeutică maximă recomandată de 80 mg pe zi. Dozele mai mari s-au asociat cu agravarea şi întârzierea vindecării infecţiilor cutanate, efect asociat probabil cu inhibarea COX-2.

În testele de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate în cadrul studiilor la iepuri, incidenţa avorturilor post-nidare, a resorbţiilor şi încetinirii creşterii în greutate a fătului au fost observate la doze care nu au avut efecte toxice la mamă. Nu s-au evidenţiat efecte toxice ale parecoxibului asupra fertilităţii masculine şi feminine la şobolani.

Nu au fost evaluate efectele parecoxibului în ultima parte a sarcinii sau în perioada pre- şi post-natală. La administrarea intravenoasă a unei doze unice de parecoxib sodic la şobolani în perioada de lactaţie, concentraţiile parecoxibului, valdecoxibului şi ale unui metabolit activ al valdecoxibului au fost similare în plasma maternăşi în lapte.

Nu a fost evaluat potenţialul carcinogen al parecoxibului sodic.

Compoziție Dynastat 20 mg pulbere si solvent pentru solutie injectabila:

Flacon a 20 mg: Fiecare flacon conţine parecoxib 20 mg (sub formă de parecoxib sodic 21,18 mg) pentru reconstituire. După reconstituire, concentraţia finală de parecoxib este de 20 mg/ml.

După reconstituire cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), Dynastat conţine sodiu aproximativ 0,22 mEq pe flacon.

Lista excipienţilor

Pulbere:
Hidrogenofosfat disodic
Acid fosforic şi/sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).

Solvent:
Clorură de sodiu
Acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).
Apă pentru preparate injectabile.

Precauții:

Experienţa clinică cu Dynastat administrat pe perioade mai lungi de 3 zile este limitată.

Din cauza posibilului risc de creştere a reacţiilor adverse la doze mari de parecoxib, alţi inhibitori de COX-2 şi AINS, în cazul creşterii dozei de parecoxib pacienţii trebuie supravegheaţi, iar dacă nu se constată creşterea eficacităţii, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Inhibitorii COX-2 au fost asociaţi cu un risc crescut de evenimente adverse cardiovasculare şi trombotice în cazul administrării prelungite. Nu a fost determinată dimensiunea exactă a riscului asociat cu administrarea unei doze unice, nici durata exactă a tratamentului asociată cu riscul crescut.

Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu parecoxib numai după o evaluare medicală atentă.

Dacă la aceşti pacienţi apar dovezi clinice de agravare a simptomelor clinice specifice, trebuie luate măsuri adecvate, inclusiv întreruperea tratamentului cu parecoxib, dacă este necesar. Dynastat nu a fost studiat în alte intervenţii de revascularizare cardiovasculară decât bypass-ul coronarian. Studii în cadrul altor intervenţii chirurgicale decât bypass-ul coronarian au inclus doar pacienţi cu stadiu fizic de clasă I-III conform clasificării ASA (American Society of Anaesthesiology). Inhibitorii de COX-2 nu pot substitui acidul acetilsalicilic în profilaxia bolilor cardiovasculare tromboembolice, deoarece nu au proprietăţi antiplachetare. De aceea, tratamentul antiplachetar nu trebuie întrerupt. La pacienţi trataţi cu parecoxib, au fost constatate complicaţii la nivelul tractului gastro-intestinal superior [perforaţii, ulcere sau hemoragii (PUH)], uneori letale. Se recomandă prudenţă în cazul tratării pacienţilor cu risc de complicaţii gastro-intestinale la tratamentul cu AINS: persoane vârstnice, pacienţi trataţi concomitent cu orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau pacienţi cu antecedente gastro-intestinale, cum sunt ulceraţiile şi hemoragiile GI. În cazul tratamentului cu parecoxib sodic concomitent cu acidul acetilsalicilic (chiar şi la doze mici), există o creştere suplimentară a riscului de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii gastro-intestinale sau alte complicaţii gastrointestinale).

Dynastat a fost studiat în tratamentul chirurgical dentar, ortopedic, ginecologic (mai ales histerectomie) şi by-pass coronarian. Experienţa în alte tipuri de intervenţii chirurgicale, cum sunt cele gastro-intestinale sau urologice, este limitată.

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă la pacienţii trataţi cu parecoxib au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv eritem multiform, dermatită exfoliativăşi sindrom Stevens-Johnson (unele letale). În plus, cazuri letale de necroliză epidermică toxică, au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă la pacienţii trataţi cu valdecoxib (metabolitul activ al parecoxibului) şi nu pot fi excluse în cazul parecoxibului. Riscul acestor reacţii pare mai mare la începutul tratamentului, debutul reacţiei fiind, în majoritatea situaţiilor, în prima lună de tratament..

Medicul trebuie să monitorizeze în mod adecvat orice reacţiei cutanată gravă în timpul tratamentului, de exemplu prin consultaţii suplimentare ale pacientului. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului orice reacţie cutanată.

Tratamentul cu parecoxib trebuie întrerupt la prima apariţie a erupţiei cutanate, leziunilor mucoaselor, sau a altor semne de hipersensibilitate. Se cunosc reacţii cutanate grave la tratamentul cu AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de COX-2, ca şi în cazul altor medicamente. Totuşi, rata evenimentelor cutanate grave raportate pare mai mare în cazul valdecoxibului (metabolitul activ al parecoxibului) faţă de alţi inhibitori selectivi de COX-2. Pacienţii cu alergie la sulfonamide în antecedente prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor cutanate. Pacienţii fără alergie la sulfonamide în antecedente pot prezenta, de asemenea, un risc de apariţie a reacţiilor cutanate grave.

Experienţa după punerea pe piaţă a valdecoxibului şi parecoxibului a cuprins rapoarte de reacţii de hipersensibilitate (reacţii anafilactice şi edem angioneurotic). Unele dintre aceste reacţii au fost înregistrate la pacienţii cu reacţii de tip alergic la sulfonamide în antecedente. Tratamentul cu parecoxib trebuie întrerupt de la prima manifestare de hipersensibilitate.

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă a parecoxibului au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută. Dynastat trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală, hipertensiune arterială, pacienţii cu funcţie cardiacă sau hepatică compromisă sau în alte situaţii care predispun la retenţie lichidiană, deoarece inhibarea sintezei de prostaglandine poate duce la afectarea funcţiei renale şi la retenţie lichidiană în organism.

La pacienţii deshidrataţi, iniţierea tratamentului cu Dynastat trebuie făcută cu prudenţă. În acest caz, înainte de iniţierea tratamentului cu Dynastat, este recomandată rehidratarea pacienţilor.

Retenţie lichidianăşi edeme Asemenea altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, şi în cazul pacienţilor trataţi cu parecoxib s-au observat retenţie lichidianăşi edeme. Prin urmare, parecoxibul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu funcţie cardiacă compromisă, cu edeme pre-existente sau alte afecţiuni care predispun la sau sunt agravate de retenţia lichidiană, incluzând pacienţii care urmează un tratament cu diuretice sau pacienţii care prezintă risc de hipovolemie. Daca există dovezi clinice de agravare a stării acestor pacienţi, trebuie luate măsuri corespunzătoare inclusiv întreruperea tratamentului cu parecoxib.

Hipertensiune arterială Similar tuturor AINS, parecoxib poate duce la debutul unei hipertensiuni arteriale sau la agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, contribuind astfel la creşterea incidenţei evenimentelor cardiovasculare. AINS, incluzând parecoxib, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii hipertensivi. Tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii tratamentului cu parecoxib şi pe parcursul tratamentului.Dacă tensiunea arterială creşte în mod semnificativ, trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Dynastat trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 79).

Dacă în timpul tratamentului disfuncţia oricăruia dintre organele şi sistemele de mai sus se agravează, trebuie luate măsuri adecvate, inclusiv întreruperea tratamentului cu parecoxib sodic, dacă este necesar.

Tratamentul cu Dynastat poate masca febra şi alte semne de inflamaţie. În cazuri izolate, în asociere cu utilizarea AINS şi, în studiile non-clinice, cu Dynastat, a fost observată agravarea infecţiilor ţesuturilor moi. Este necesară prudenţă la pacienţii chirurgicali care primesc Dynastat, cu monitorizare pentru a depista eventuala apariţie a semnelor de infecţie la locul inciziei.

Asocierea Dynastat cu warfarină sau alte anticoagulante orale se va face cu prudenţă. Utilizarea concomitentă de parecoxib şi AINS altele decât acidul acetilsalicilic trebuie evitată.

În cazul femeilor care doresc să rămână gravide, nu este recomandată folosirea Dynastat, ca şi a oricărui medicament care inhibă ciclooxigenaza/sinteza de prostaglandine.

Atenționări:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul Dynastat asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă după administrarea Dynastat nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Reacții adverse ale Dynastat 20 mg pulbere si solvent pentru solutie injectabila:

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătpare a gravităţii. Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat parecoxib (N=5.402) în cadrul a 28 de studii clinice controlate placebo. [Foarte frecvente (â‰¥1/10), frecvente (â‰¥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (â‰¥1/1000, <1/100), rare (â‰¥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)].

Infecţii şi infestări
Frecvente: faringită, ostetită alveolară Mai puţin frecvente: secreţie seroasă anormală a plăgii sternale, infecţii ale plăgilor

Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie post-operatorie Mai puţin frecvente: trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacţie anafilactoidă

Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: hipokaliemie Mai puţin frecvente: anorexie, hiperglicemie

Tulburări psihice
Frecvente: agitaţie, insomnie

Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: hipoestezie, ameţeli Mai puţin frecvente: tulburări cerebrovasculare

Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: otalgie

Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: infarct miocardic, bradicardie

Tulburări vasculare
Frecvente: hipertensiune aretrială, hipotensiune arterială Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială(agravare), hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: insuficienţă respiratorie Mai puţin frecvente: embolie pulmonară

Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă Frecvente: dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, flatulenţă Mai puţin frecvente: ulceraţii gastro-duodenale, boala de reflux gastroesofagian, xerostomie, zgomote intestinale anormale Rare: pancreatită, esofagită, edem bucal (edem perioral)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit, hiperhidroză Mai puţin frecvente: echimoză, erupţie cutanată, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri de spate Mai puţin frecvente: artralgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: oligurie Rare: insuficienţă renală acută

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: edeme periferice Mai puţin frecvente: astenie, durere la nivelul locului injectării , reacţie la nivelul locului injectării

Investigaţii diagnostice
Frecvente: creşterea creatininemiei Mai puţin frecvente: creşterea valorilor creatinfosfokinazei sanguine, creşterea valorilor lactat dehidrogenazei sanguine, creşterea valorilor AST, creşterea valorilor ALT, creşterea valorilor ureei sanguine.

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Mai puţin frecvente: complicaţii post-procedurale (la nivel cutanat)

Următoarele evenimente adverse rare şi grave au fost raportate la pacienţi care au folosit AINS şi nu pot fi excluse în cazul Dynastat: bronhospasm şi hepatită.

După intervenţia de bypass coronarian, pacienţii cărora li s-a administrat Dynastat pot prezenta un risc mai mare de evenimente adverse de tipul evenimentelor vasculare cerebrale/tromboembolice, infecţiilor chirurgicale profunde sau complicaţiilor plăgii sternale. Evenimentele cardiovasculare/tromboembolice includ infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral/atacul ischemic tranzitor, embolia pulmonarăşi tromboza venoasă profundă.

În cadrul experienţei acumulate după punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii asociate
tratamentului cu parecoxib:
Rare: insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă congestivă, dispnee, tahicardie şi sindrom Stevens-Jonhson.
Foarte rare: eritem polimorf, dermatită exfoliativăşi reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxia şi edemul angioneurotic.

În cadrul experienţei acumulate după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversăasociată tratamentului cu valdecoxib, care nu poate fi exclusă în cazul parecoxibului: necrolizăepidermică toxică.

Supradozajul:

Nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu parecoxib.

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie să primească tratament simptomatic şi de susţinere. Valdecoxibul nu poate fi eliminat prin hemodializă. Stimularea diurezei sau alcalinizarea urinii nu sunt eficiente, datorită legării în mare măsură a valdecoxibului de proteinele plasmatice.

Interacțiuni cu alte medicamente:

Studii de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

Interacţiuni farmacodinamice
La pacienţii care primesc warfarină sau alte anticoagulante orale se va monitoriza tratamentul anticoagulant, în special în primele zile de la iniţierea terapiei cu Dynastat, deoarece aceşti pacienţi au risc crescut de complicaţii hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul INR de protrombină trebuie monitorizat cu atenţie, mai ales în primele zile de la iniţierea tratamentului cu parecoxib sau de la modificarea dozei acestuia.

Dynastat nu are efect asupra inhibării agregării plachetare şi asupra modificării timpilor de sângerare mediate de către acidul acetilsalicilic. Studiile clinice au arătat că Dynastat poate fi asociat cu doze mici de acid acetilsalicilic (â‰¤ 325 mg). În aceste studii, ca şi în cazul altor AINS, în timpul administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, s-a observat un risc crescut de ulceraţii gastro-intestinale sau alte complicaţii gastro-intestinale faţă de utilizarea de parecoxib în monoterapie.

Administrarea concomitentă a parecoxibului sodic şi heparinei nu a modificat proprietăţile farmacodinamice ale heparinei (timpul parţial de tromboplastină activată), comparativ cu administrarea heparinei în monoterapie.

AINS pot reduce efectul diureticelor şi al antihipertensivelor. Ca şi în cazul AINS, riscul instalării insuficienţei renale acute poate fi mai mare dacă se administrează parecoxib sodic concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu diuretice.

S-a sugerat că administrarea concomitentă a AINS cu ciclosporină sau tacrolimus creşte efectul nefrotoxic al acestora din urmă. Dacă se administrează parecoxib sodic concomitent cu unul din aceste medicamente, funcţia renală trebuie monitorizată.

Dynastat poate fi administrat concomitent cu analgezicele opioide. În studiile clinice, administrarea concomitentă de parecoxib a dus la reducerea semnificativă a necesităţii zilnice de administrare la nevoie a opioidelor.

Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii parecoxibului (sau metabolitului său activ valdecoxibul)

Parecoxibul este hidrolizat rapid la metabolitul său activ valdecoxib. Studiile efectuate la om au arătat că metabolizarea valdecoxibului este mediată în special de către izoenzimele CYP3A4 şi 2C9.

Expunerea plasmatică (ASC şi Cmax) la valdecoxib a crescut (cu 62%, respectiv 19%) în condiţiile administrării Dynastat în asociere cu fluconazol (care inhibă în special CYP2C9), indicând faptul că doza de parecoxib sodic trebuie redusă la pacienţii care primesc tratament cu fluconazol.

Expunerea plasmatică (ASC şi Cmax) la valdecoxib a crescut (cu 38%, respectiv 24%) în condiţiile administrării Dynastat în asociere cu ketoconazol (care inhibă CYP3A4), totuşi, în general, nu este necesară ajustarea dozei de parecoxib sodic la pacienţii care primesc ketoconazol.

Nu a fost studiat efectul produs de inducţia enzimatică. Metabolizarea valdecoxibului poate fi crescută prin administrarea concomitentă de inductori enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina sau dexametazona.

Efectul parecoxibului (sau al metabolitului său activ, valdecoxibul) asupra farmacocineticii altor medicamente

Tratamentul cu valdecoxib (40 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a dus la triplarea concentraţiilor plasmatice de dextrometorfan (substrat al CYP2D6). De aceea, administrarea Dynastat în asociere cu alte medicamente metabolizate predominant prin CYP2D6 şi care au indice terapeutic îngust (de exemplu: flecainidă, propafenonă, metoprolol) trebuie făcută cu prudenţă.

Expunerea plasmatică la omeprazol (substrat al CYP2C19), administrat în doză de 40 mg o dată pe zi, a crescut cu 46% după administrarea de valdecoxib 40 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, în timp ce expunerea plasmatică la valdecoxib nu a fost modificată. Aceste rezultate arată că, deşi valdecoxibul nu este metabolizat de CYP2C19, poate fi un inhibitor al acestei izoenzime. De aceea, administrarea Dynastat în asociere cu alte medicamente care reprezintă un substrat pentru CYP2C19 (de exemplu: fenitoină, diazepam sau imipramină) trebuie făcută cu prudenţă.

Studiile de interacţiune la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cărora li s-a administrat intramuscular metotrexat o dată pe săptămânăşi valdecoxib oral (40 mg de două ori pe zi) nu au arătat nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice de metotrexat. Totuşi, în cazul asocierii celor două medicamente, trebuie avută în vedere monitorizarea adecvată a efectelor toxice specifice metotrexatului.

Administrarea concomitentă de valdecoxib şi litiu duce la scăderea semnificativă a clearance-ului plasmatic (cu 25%) şi renal (cu 30%) ale litiului, expunerea plasmatică la litiu fiind cu 34% mai mare decât după administrarea litiului în monoterapie. Concentraţia plasmatică a litiului trebuie monitorizată atent la pacienţii cărora li se administrează litiu, la începutul şi în momentul modificării tratamentului cu parecoxib sodic.

Administrarea concomitentă de valdecoxib şi glibenclamidă (substrat al CYP3A4) nu a afectat farmacocinetica (expunerea) sau farmacodinamia glibenclamidei (valorile glicemiei şi insulinei).

Anestezicele injectabile: Administrarea concomitentă de 40 mg parecoxib sodic i.v. şi propofol (substrat al CYP2C9) sau midazolam (substrat al CYP3A4) nu a afectat farmacocinetica (metabolizarea şi expunerea) sau farmacodinamia (efectele observate pe EEG, testele psihomotorii şi trezirea după anestezie) propofolului i.v. sau midazolamului i.v.. În plus, administrarea concomitentă a valdecoxibului nu a avut efecte semnificative clinic asupra metabolizării hepatice sau intestinale, mediate prin intermediul CYP3A4, a midazolamului administrat oral. Administrarea i.v. a 40 mg parecoxib sodic nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii fentanilului i.v. sau alfentanilului i.v. (substraturi ale CYP3A4).

Anestezicele inhalatorii: Nu s-au realizat studii specifice de interacţiune. În studiile efectuate asupra pacienţilor chirurgicali cărora li s-a administrat pre-operator parecoxib sodic, nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice între parecoxibul sodic şi anestezicele inhalatorii (oxid nitric şi izofluran).

Administrarea de Dynastat 20 mg pulbere si solvent pentru solutie injectabila în sarcină / alaptare:

Sarcină:
Folosirea parecoxibului sodic în ultimul trimestru de sarcină poate determina malformaţii grave, deoarece ca şi celelalte medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, poate duce la închiderea prematură a canalului arterial sau la inerţie uterină. Folosirea parecoxibului în ultimul trimestru de sarcină este contraindicată. Ca şi alte medicamente care inhibă COX-2, Dynastat nu este recomandat femeilor care intenţionează să rămână gravide. Nu există informaţii adecvate privind utilizarea parecoxibului sodic la femeile gravide sau în timpul travaliului. Studiile la animale au arătat existenţa toxicităţii asupra funcţiei de reproducere. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Dynastat nu trebuie folosit în timpul primelor două trimestre de sarcină decât dacă este absolut necesar (adică beneficiul potenţial pentru pacientă depăşeşte riscul potenţial pentru făt).

Alăptare:
Parecoxibul, valdecoxibul (metabolitul său activ) şi un metabolit activ al valdecoxibului se excretă în lapte la şobolan. Nu se cunoaşte dacă valdecoxibul se excretă în laptele uman. Dynastat nu trebuie administrat femeilor care alăptează.

Prezentare ambalaj:

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă Pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Solvent: soluţie clară, incoloră.

Flacoane cu parecoxib sodic

Flacoane a 20 mg: Flacoane din sticlă incoloră de tip I (2 ml) cu dop laminat, închise cu un capac flip-off galben şi sigiliu din aluminiu.

Fiole cu solvent
Fiole a 2 ml: fiole din sticlă incoloră de tip I
Dynastat este disponibil într-un flacon steril, unidoză care este ambalat în cutie cu o fiolă a 2 ml cu un volum de 1 ml soluţie clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi în continuare diferitele mărimi şi tipuri de ambalaje).

Ambalaje:
cutie 1 x 1: conţine 1 flacon cu parecoxib 20 mg şi o fiolă cu 1 ml soluţie clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
cutie 3 x 3: conţine 3 flacoane cu parecoxib 20 mg şi 3 fiole cu 1 ml soluţie clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
cutie 5 x 5: conţine 5 flacoane cu parecoxib 20 mg şi 5 fiole cu 1 ml soluţie clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Condiții de păstrare:

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare înaintea reconstituirii.
A nu se pÇŽstra la frigider sau congela soluţiile reconstituite.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite.

Medicamente cu indicații asemănătoare cu Dynastat 20 mg pulbere si solvent pentru solutie injectabila(din aceeași clasă):

Dacă ați descoperit inexactități în prospectul Dynastat 20 mg pulbere si solvent pentru solutie injectabila vă rugăm să ne sesizați printr-un mesaj rapid de pe pagina de contact. Mulțumim anticipat!