Prospect Ivemend 115 mg pulbere pt. sol. perf.

Substanța activă: fosaprepitantum

Producator: Merck Sharp & Dohme B. V., Olanda

Clasa ATC: [A04AD]: tractul digestiv si metabolism >> antiemetice >> antiemetice >> antiemetice variate

Grupa farmaceutică: antiemetice şi medicamente pentru combaterea greţurilor

Indicații Ivemend 115 mg pulbere pt. sol. perf.:

Prevenirea senzaţiei de greaţă şi vărsăturilor acute şi tardive asociate chimioterapiei anticanceroase pe bază de cisplatină, cu potenţial emetogen mare, la adulţi.
Prevenirea senzaţiei de greaţă şi vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase cu potenţial emetogen moderat la adulţi.
Ivemend 115 mg se administrează în cadrul unui tratament asociat.

Contraindicații:

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi.
Administrarea în asociere cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă.

Administrare Ivemend 115 mg pulbere pt. sol. perf.:

Ivemend este un promedicament liofilizat al aprepitantului pentru administrare intravenoasă.
Aprepitant este disponibil sub formă de capsule pentru administrare orală.
Deoarece Ivemend este disponibil şi sub formă de flacon de 150 mg, este important de menţionat că prepararea (volumul pentru diluare), rata de perfuzare şi dozele tratamentului concomitent pentru Ivemend 115 mg sunt diferite faţă de cele pentru Ivemend 150 mg.
Aprepitantul oral în Zilele 2 şi 3 se administrează numai în combinaţie cu Ivemend 115 mg în Ziua 1. Nu se administrează aprepitant oral în combinaţie cu Ivemend 150 mg.
Doza recomandată de dexamentazonă în asociere cu Ivemend 115 mg diferă de doza recomandată de dexamentazonă în asociere cu Ivemend 150 mg în Zilele 3 şi 4.
Doze
Ivemend 115 mg poate înlocui aprepitantul (125 mg) înainte de chimioterapie, numai în Ziua 1 a schemei chimioterapice care induce greaţă şi vărsături (CIGV), sub forma unei perfuzii administrată pe durata a 15 minute.
Schema CIGV de 3 zile include Ivemend 115 mg administrat cu 30 minute înainte de tratamentul chimioterapic sau aprepitant (125 mg) administrat pe cale orală o dată pe zi cu o oră înainte de tratamentul chimioterapic în Ziua 1; aprepitant (80 mg) administrat pe cale orală în Zilele 2 şi 3;
suplimentar administrării unui corticosteroid şi unui antagonist al receptorilor 5-HT3.
Sunt recomandate următoarele scheme terapeutice, pe baza celor care au fost utilizate în studiile clinice efectuate cu aprepitant, pentru prevenirea greţurilor şi vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase cu potenţial emetogen.
Schemă chimioterapică cu potenţial emetogen mare
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4
Ivemend 115 mg intravenos fără fără fără
Aprepitant fără 80 mg oral 80 mg oral fără
Dexametazonă 12 mg oral 8 mg oral 8 mg oral 8 mg oral
Ondansetron 32 mg intravenos fără fără fără
În studii clinice:
Aprepitant a fost administrat oral, cu 1 oră înainte de chimioterapie în Ziua 1 şi dimineaţa în Zilele 2 şi 3.
Dexametazona a fost administrată cu 30 minute înainte de chimioterapie în Ziua 1 şi dimineaţa în Zilele 2 până la 4. Doza de dexametazonă a fost aleasă având în vedere interacţiunile substanţei active.
Ondansetron a fost administrat intravenos în Ziua 1, cu 30 minute înainte de chimioterapie.
Schemă chimioterapică cu potenţial emetogen moderat
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3
Ivemend 115 mg intravenos fără fără
Aprepitant fără 80 mg oral 80 mg oral
Dexametazonă 12 mg oral fără fără
Ondansetron 2 x 8 mg oral fără fără
În studii clinice:
Aprepitant a fost administrat oral, cu 1 oră înainte de chimioterapie în Ziua 1 şi dimineaţa în Zilele 2 şi 3.
Dexametazona a fost administrată în Ziua 1, cu 30 minute înainte de chimioterapie. Doza de dexametazonă a fost aleasă în funcţie de interacţiunile substanţei active.
O capsulă de 8 mg ondansetron a fost administrată cu 30 până la 60 minute înainte de
chimioterapie şi o capsulă de 8 mg, la 8 ore după prima doză, în Ziua 1.
Datele referitoare la eficacitatea asocierilor cu alţi corticosteroizi şi antagonişti ai receptorilor 5-HT3 sunt limitate. Pentru informaţii suplimentare referitoare la administrarea în asociere cu corticosteroizi.
Consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele antiemetice administrate în asociere.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (â‰¥65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici
Sex
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii cu afecţiuni renale în stadiu terminal care fac hemodializă.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sunt limitate, iar pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date. Ivemend trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării Ivemend la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt date disponibile.
Mod de administrare
Ivemend 115 mg trebuie administrat intravenos şi nu trebuie administrat pe cale intramusculară sau subcutanată. Administrarea intravenoasă se realizează, de preferat, printr-o perfuzie intravenoasă continuă, pe durata a 15 minute. Nu administraţi Ivemend sub forma unei injecţii în bolus sau a unei soluţii nediluate.

Compoziție Ivemend 115 mg pulbere pt. sol. perf.:

Fiecare flacon conţine fosaprepitant dimeglumină echivalent cu 115 mg fosaprepitant. După reconstituire şi diluare, 1 ml soluţie conţine 1 mg fosaprepitant (1 mg/ml).

Lista excipienţilor:
Edetat disodic (E386)
Polisorbat 80 (E433)
Lactoză anhidră
Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului) şi/sau
Acid clorhidric diluat (E507) (pentru ajustarea pH-ului)

Precauții:

Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă
Există informaţii limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, iar pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date. Ivemend trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi.
Interacţiuni CYP3A4
Ivemend şi aprepitantul administrat oral trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii care primesc concomitent substanţe active administrate oral care sunt metabolizate în principal pe calea CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic, cum ar fi ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil şi chinidină. În plus, sunt necesare precauţii speciale
la administrarea concomitentă cu irinotecan, deoarece asocierea poate determina o toxicitate crescută.
Administrarea concomitentă a fosaprepitantului cu derivaţii alcaloizilor din ergot, care sunt substraturi pentru citocromul CYP3A4, poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a acestor substanţe active. De aceea, se recomandă administrarea cu precauţie în această asociere, datorită riscului de toxicitate legat de ergot.
Trebuie evitată administrarea fosaprepitantului concomitent cu substanţe active puternic inductoare ale activităţii CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital), deoarece asocierea determină reducerea concentraţiilor plasmatice de aprepitant. Nu este recomandată administrarea concomitentă a fosaprepitantului cu preparate din plante conţinând sunătoare (Hypericum perforatum).
Administrarea concomitentă a fosaprepitantului cu substanţe active care inhibă activitatea CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori de protează) trebuie făcută cu prudenţă, deoarece este de aşteptat ca asocierea să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de aprepitant.
Administrarea în asociere cu warfarină (un substrat CYP2C9)
Administrarea concomitentă a aprepitantului oral cu warfarină determină scăderea timpului de protrombină, raportat ca INR (International Normalised Ratio). La pacienţii aflaţi în cursul unui tratament cronic cu warfarină, este necesară monitorizarea atentă a INR în timpul tratamentului cu aprepitant oral şi timp de 14 zile după fiecare cură de 3 zile cu fosaprepitant urmat de aprepitant oral .
Administrarea în asociere cu contraceptive hormonale
Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă pe durata administrării de fosaprepitant sau aprepitant şi timp de 28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu fosaprepitant sau aprepitant şi timp de 2 luni după administrarea ultimei doze de aprepitant trebuie utilizate metode contraceptive alternative sau suplimentare.
Reacţii de hipersensibilitate
În timpul injectării fosaprepitantului au apărut raportări izolate de reacţii de hipersensibilitate imediată, incluzând hiperemie cutanată tranzitorie, eritem şi dispnee. Aceste reacţii de hipersensibilitate au răspuns în general la oprirea injectării şi administrarea tratamentului adecvat. Nu este recomandată reluarea injectării la pacienţii care prezintă reacţii de hipersensibilitate.
Administrare şi reacţii la nivelul locului de perfuzare
Ivemend nu trebuie administrat sub forma unei injecţii în bolus, ci trebuie întotdeauna diluat şi administrat sub forma unei perfuzii intravenoase cu viteză mică. Ivemend nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat. La doze mai mari au fost observate tromboze uşoare la locul de injectare. Dacă apar semnele sau simptomele iritaţiei locale, injectarea sau perfuzarea trebuie întrerupte şi reluate într-o altă venă.

Atenționări:

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ivemend poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După utilizarea Ivemend pot să apară ameţeală şi fatigabilitate.

Reacții adverse ale Ivemend 115 mg pulbere pt. sol. perf.:

Rezumatul profilului de siguranţă
Deoarece fosaprepitantul este transformat în aprepitant, acele reacţii adverse asociate cu administrarea aprepitantului sunt aşteptate să apară la administrarea fosaprepitantului. Anterior aprobării fosaprepitantului 150 mg, profilurile de siguranţă ale fosaprepitantului şi aprepitantului au fost evaluate la aproximativ 1100 persoane şi, respectiv, 6500 persoane. În studii clinice, formulări farmaceutice variate ale fosaprepitantului au fost administrate la un număr total de 2183 persoane, incluzând 371 subiecţi sănătoşi şi 1579 pacienţi cu greţuri şi vărsături induse de chimioterapie (CIGV).
Aprepitant oral
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate cu o incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu o schemă terapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu cei cărora li s-a administrat terapie standard, în cursul chimioterapiei cu potenţial emetogen crescut (CPEC), au fost: sughiţ (4,6 % faţă de 2,9 %), creşterea alanin aminotransferazei (ALAT) (2,8 % faţă de 1,1 %), dispepsie (2,6 % faţă de 2,0 %), constipaţie
(2,4 % faţă de 2,0 %), cefalee (2,0 % faţă de 1,8 %) şi scăderea apetitului (2,0 % faţă de 0,5 %). Cea mai frecventă reacţie adversă raportată cu o incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu o schemă terapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu cei cărora li s-a administrat tratament standard, în cursul chimioterapiei cu potenţial emetogen moderat (CPEM) a fost fatigabilitatea (1,4 % faţă de 0,9 %).
Lista reacţiilor adverse în format tabelar - aprepitant
Următoarele reacţii adverse au fost observate într-o analiză cumulativă a studiilor CPEC şi CPEM cu o incidenţă mai mare la aprepitant decât la terapia standard sau în utilizarea după punerea pe piaţă: Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (â‰¥1/10); frecvente (â‰¥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (â‰¥1/1000 şi <1/100); rare (â‰¥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa

Infecţii şi infestări candidoză, infecţie stafilococică rare
Tulburări hematologice şi limfatice neutropenie febrilă, anemie mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii de hipersensibilitate incluzând reacţiile anafilactice mai puţin frecvente
Tulburări metabolice şi de scăderea apetitului frecvente
nutriţie polidipsie rare
Tulburări psihice anxietate mai puţin frecvente
dezorientare, dispoziţie euforică rare
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa cefalee frecvente ameţeală, somnolenţă mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
tulburare cognitivă, letargie, disgeuzie rare
Tulburări oculare conjunctivită rare
Tulburări acustice şi vestibulare tinitus rare
Tulburări cardiace palpitaţii mai puţin frecvente bradicardie, tulburări cardiovasculare rare
Tulburări vasculare bufeuri mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice sughiţ frecvente şi mediastinale durere orofaringiană, strănut, tuse, creşterea secreţiilor nazale, iritaţie faringiană rare
constipaţie, dispepsie frecvente
eructaţie, greaţă*, vărsături*, boală de reflux gastro-esofagian, durere abdominală, xerostomie, flatulenţămai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale
ulcer duodenal perforat, stomatită, distensie abdominală, materii fecale tari, colită neutropenică rare
erupţii cutanate tranzitorii, acnee mai puţin frecvente
fotosensibilitate, hiperhidroză, seboree, leziuni cutanate, erupţii cutanate tranzitorii pruriginoase, sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat prurit, urticarie cu frecvenţănecunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
slăbiciune musculară, spasme musculare rare
Tulburări renale şi ale căilor disurie mai puţin frecvente
urinare polakiurie rare
fatigabilitate frecvente
astenie, stare de rău general mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
edeme, disconfort toracic, tulburări de mers rare
creşterea concentraţiilor ALT frecvente
creşterea concentraţiilor AST, creşterea concentraţiilor fosfatazei alcaline mai puţin frecvente

Investigaţii diagnostice
hematurie pozitivă, hiponatremie, scădere ponderală, scăderea numărului de neutrofile, glicozurie, creşterea debitului urinar rare
*Greaţa şi vărsăturile au reprezentat parametrii de eficacitate în primele 5 zile ale tratamentului
post-chimioterapic şi au fost raportate ca reacţii adverse numai după aceea.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Profilurile reacţiilor adverse pentru extensia Multiple-Cycle (cicluri multiple) din studiile CPEC şi CPEM de până la 6 cicluri suplimentare de chimioterapie au fost, în general, similare cu cele observate în Ciclul 1.
Într-un studiu clinic suplimentar controlat cu comparator activ, la 1169 pacienţi cărora li s-a adminstrat aprepitant şi CPEC, profilul reacţiilor adverse a fost, în general, similar celui observat în alte studii CPEC cu aprepitant.
Reacţii adverse suplimentare au fost observate la pacienţii trataţi cu aprepitant pentru greaţa şi vărsăturile postoperatorii (GVPO) şi cu o incidenţă mai mare decât cu ondasetron: dureri în etajul abdominal superior, zgomote intestinale anormale, constipaţie*, disartrie, dispnee, hipoestezie, insomnie, mioză, greaţă, perturbări senzoriale, disconfort gastric, subileus*, acuitate vizuală redusă, wheezing.
*Raportat la pacienţii care utilizează o doză mai mare de aprepitant.
Fosaprepitant
Într-un studiu clinic controlat cu comparator activ la pacienţi cărora li s-a adminstrat CPEC, siguranţa a fost evaluată pentru 1143 pacienţi cărora li s-a adminstrat schema terapeutică de 1 zi pe bază de fosaprepitant 150 mg coparativ cu 1169 pacienţi cărora li s-a adminstrat schema terapeutică de 3 zile pe bază de aprepitant. Profilul de siguranţă a fost, în general, similar celui observat în tabelul de mai
sus pentru aprepitant.
Lista reacţiilor adverse în format tabelar - fosaprepitant
Următoarele reacţii adverse sunt importante din punct de vedere clinic şi au fost raportate la pacienţi cărora li s-a adminstrat fosaprepitant în studii clinice sau după punerea pe piaţă şi nu au fost raportate la aprepitant după cum s-a descris mai sus:
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (â‰¥1/10); frecvente (â‰¥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (â‰¥1/1000 şi <1/100); rare (â‰¥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa
Tulburări vasculare hiperemie cutanată tranzitorie, tromboflebită
(predominant, tromboflebită la locul perfuzării) mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
eritem mai puţin frecvente
eritem la locul perfuzării, durere la locul perfuzării, prurit la locul perfuzării mai puţin frecvente
induraţie la locul perfuzării rare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
reacţii de hipersensibilitate imediate incluzând hiperemie cutanată tranzitorie, eritem, dispnee cu frecvenţănecunoscută
Investigaţii diagnostice creşterea tensiunii arteriale mai puţin frecvente

Supradozajul:

În cazul unui supradozaj trebuie întreruptă administrarea fosaprepitantului şi trebuie efectuate tratament general de susţinere a funcţiilor vitale şi monitorizare. Datorită acţiunii antiemetice a aprepitantului, este posibil ca emeza indusă de medicamente să nu fie eficientă în aceste cazuri.

Aprepitantul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.

Interacțiuni cu alte medicamente:

La administrarea intravenoasă, fosaprepitantul este transformat rapid în aprepitant.
Interacţiunile cu alte medicamente după administrarea de fosaprepitant apar cel mai probabil cu substanţe active care interacţionează cu aprepitantul administrat oral. Următoarele informaţii au fost obţinute din datele existente pentru aprepitant oral şi din studii clinice efectuate cu fosaprepitant şi midazolam sau diltiazem.
Aprepitant (125 mg/ 80 mg) este un substrat, un inhibitor moderat şi un inductor al CYP3A4. De asemenea, aprepitant este un inductor al CYP2C9. În timpul tratamentului cu aprepitant oral este inhibată activitatea CYP3A4. După terminarea tratamentului, aprepitant oral determină o inducţie uşoară şi tranzitorie a CYP2C9, a CYP3A4 şi a glucuronoconjugării. Se pare că fosaprepitantul sau
aprepitantul nu interacţionează cu transportorul glicoproteinei P, fapt demonstrat de absenţa interacţiunii aprepitantului oral cu digoxina. Se anticipează că fosaprepitantul 115 mg ca parte a schemei terapeutice de 3 zile cu aprepitant va determina inducerea CYP2C9, CYP3A4 şi glucuronoconjugarea similare celor determinate de administrarea schemei terapeutice de 3 zile cu aprepitant pe cale orală. Lipsesc datele cu privire la efectele asupra CYP2C8 şi CYP2C19.
Efectul fosaprepitantului/aprepitantului asupra farmacocineticii altor substanţe active Inhibarea CYP3A4
Fiind un inhibitor moderat al activităţii CYP3A4, aprepitantul poate creşte concentraţiile plasmatice ale substanţelor active metabolizate pe calea CYP3A4, administrate concomitent. În timpul tratamentului timp de 3 zile cu fosaprepitant urmat de aprepitant administrat oral, expunerea totală pentru substraturile CYP3A4 administrate oral poate creşte de aproximativ 3 ori; este de aşteptat ca efectul aprepitantului asupra concentraţiilor plasmatice ale substraturilor CYP3A4 administrate intravenos să fie mai mic. Fosaprepitantul nu trebuie administrat concomitent cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă. Inhibarea CYP3A4 de către aprepitant poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe active, cu posibila apariţie a unor reacţii adverse grave
sau care pot pune viaţa în pericol. Administrarea fosaprepitantului concomitent cu substanţe active administrate oral care sunt metabolizate în principal pe calea CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic, cum ar fi ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil şi chinidină trebuie făcută cu precauţie.
Corticosteroizi:
Dexametazonă: În cazul administrării concomitente cu o schemă terapeutică pe bază de fosaprepitant urmat de aprepitant, doza orală uzuală de dexametazonă trebuie redusă cu aproximativ 50 %. În studii clinice pentru chimioterapia care induce greaţă şi vărsături, alegerea dozei de dexametazonă a fost făcută în funcţie de interacţiunile cu alte substanţe active. Administrarea aprepitantului oral în Ziua 1 în doză de 125 mg în asociere cu 20 mg dexametazonă pe cale orală, iar în Zilele 2 până la 5 în doză de 80 mg pe zi în asociere cu 8 mg dexametazonă pe cale orală, a crescut ASC de dexametazonă, un substrat al CYP3A4, de 2,2 ori în Zilele 1 şi 5.
Metilprednisolonă: În cazul asocierii cu o schemă terapeutică pe bază de fosaprepitant urmat de aprepitant, doza uzuală de metilprednisolonă administrată pe cale intravenoasă trebuie redusă cu aproximativ 25 %, iar doza uzuală de metilprednisolonă administrată pe cale orală trebuie redusă cu aproximativ 50 %. Aprepitantul oral, administrat în doză de 125 mg în Ziua 1 şi de 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3, a crescut ASC pentru metilprednisolonă, un substrat pentru CYP3A4, de 1,3 ori în Ziua 1 şi de 2,5 ori în Ziua 3, atunci când aceasta a fost administrată concomitent, pe cale intravenoasă în doză de 125 mg în Ziua 1 şi pe cale orală în doză de 40 mg în Zilele 2 şi 3.
În timpul tratamentului continuu cu metilprednisolonă, ASC de metilprednisolonă poate scădea mai târziu, în intervalul de 14 zile după iniţierea administrării dozei de aprepitant oral, datorită efectului inductor al aprepitantului asupra CYP3A4. Este de aşteptat ca acest efect să fie mai pronunţat în cazul administrării orale a metilprednisolonei.
Medicamente chimioterapice
În studii farmacocinetice, când a fost administrat ca schemă terapeutică de 125 mg în Ziua 1 şi 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3, aprepitantul oral nu a influenţat farmacocinetica docetaxelului administrat intravenos în Ziua 1 sau a vinorelbinei administrată intravenos în Ziua 1 sau Ziua 8. Deoarece efectul aprepitantului asupra farmacocineticii substraturilor CYP3A4 administrate oral este mai mare decât
efectul aprepitantului asupra farmacocineticii substraturilor CYP3A4 administrate intravenos, nu poate fi exclusă interacţiunea cu medicamente chimioterapice administrate oral, metabolizate în principal sau parţial de către CYP3A4 (de exemplu etopozidă, vinorelbină). La pacienţii trataţi cu aceste medicamente chimioterapice se recomandă precauţie şi monitorizare suplimentară. Medicamente imunosupresoare
Pe durata schemei terapeutice CIGV de 3 zile, este de aşteptat o creştere tranzitorie moderată urmată de o scădere uşoară a expunerii imunosupresoarelor metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, everolimus şi sirolimus). Datorită duratei scurte a schemei terapeutice de 3 zile şi schimbărilor limitate, dependente de timp, privind expunerea, nu este recomandată reducerea
dozei de imunosupresor pe durata celor 3 zile de administrare în asociere cu aprepitant.
Midazolam
În cazul administrării concomitente a unei scheme terapeutice de 3 zile de fosaprepitant urmat de aprepitant împreună cu midazolam sau alte benzodiazepine metabolizate pe calea CYP3A4 (alprazolam, triazolam), trebuie avute în vedere efectele posibilei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente.
Administrarea fosaprepitantului în doză de 100 mg timp de 15 minute cu o doză unică de 2 mg midazolam a crescut ASC de midazolam de 1,6 ori. Acest efect nu a fost considerat important din punct de vedere clinic.
Aprepitantul oral a crescut ASC de midazolam de 2,3 ori în Ziua 1 şi de 3,3 ori în Ziua 5, în cazul în care au fost administrate doze orale unice de 2 mg midazolam în Zilele 1 şi 5 ale unei scheme terapeutice cu 125 mg aprepitant oral în Ziua 1 şi 80 mg pe zi în Zilele 2 până la 5.
În alt studiu care a utilizat administrarea intravenoasă de midazolam, aprepitantul oral a fost administrat în doză de 125 mg în Ziua 1 şi de 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3, iar midazolam a fost administrat intravenos în doză de 2 mg anterior schemei terapeutice de 3 zile cu aprepitant oral şi în Zilele 4, 8 şi 15. Aprepitantul oral a crescut ASC de midazolam cu 25 % în Ziua 4 şi a scăzut ASC de midazolam cu 19 % în Ziua 8 şi cu 4 % în Ziua 15. Aceste efecte nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic.
Într-un al treilea studiu în care s-a administrat midazolam intravenos şi oral, aprepitantul oral a fost administrat în doză de 125 mg în Ziua 1 şi de 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3, în asociere cu ondansetron 32 mg în Ziua 1, dexametazonă 12 mg în Ziua 1 şi 8 mg în Zilele 2-4. Această asociere (de exemplu aprepitant oral, ondansetron şi dexametazonă) a scăzut ASC de midazolam administrat oral cu 16 % în
Ziua 6, cu 9 % în Ziua 8, cu 7 % în Ziua 15 şi cu 17 % în Ziua 22. Aceste efecte nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic.
Un al patrulea studiu a fost completat cu administrarea intravenoasă de midazolam şi aprepitant oral.
Midazolamul intravenos 2 mg a fost administrat la 1 oră după administrarea orală a unei doze unice de aprepitant oral 125 mg. ASC plasmatică a midazolamului a crescut de 1,5 ori. Acest efect nu a fost considerat important din punct de vedere clinic.
Diltiazem
La pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară spre moderată, perfuzarea a 100 mg fosaprepitant timp de 15 minute împreună cu administrarea diltiazemului 120 mg de 3 ori pe zi a determinat o creştere a ASC de diltiazem de 1,4 ori şi o scădere mică, dar importantă din punct de vedere clinic, a presiunii sanguine, fără să determine însă o modificare a frecvenţei cardiace sau a intervalului PR importante din punct de vedere clinic.
Inducţie
Fiind un inductor uşor al CYP2C9, al CYP3A4 şi al glucuronoconjugării, aprepitantul poate reduce concentraţiile plasmatice ale substraturilor eliminate pe aceste căi, în 14 zile după iniţierea tratamentului. Acest efect poate deveni evident doar după terminarea unei schemei terapeutice de 3 zile cu fosaprepitant urmat de aprepitant. Inducţia este tranzitorie în cazul substraturilor pentru
CYP2C9 şi CYP3A4, iar efectul maxim este atins după 3-5 zile de la terminarea tratamentului de 3 zile cu aprepitant administrat oral. Efectul se menţine câteva zile, ulterior se reduce progresiv şi devine clinic nesemnificativ după două săptămâni de la terminarea tratamentului cu aprepitant administrat oral. Inducţia uşoară a glucuronoconjugării este observată şi după administrarea orală a
unei doze de 80 mg aprepitant timp de 7 zile. Nu sunt disponibile date referitoare la efectele asupra CYP2C8 şi CYP2C19. Se recomandă precauţie la administrarea în această perioadă de timp a warfarinei, acenocumarolului, tolbutamidei, fenitoinei sau a altor substanţe active cunoscute a fi metabolizate pe calea CYP2C9.
Warfarină
La pacienţi aflaţi în tratament cronic cu warfarină, timpul de protrombină (INR) trebuie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu fosaprepitant sau aprepitant şi timp de 14 zile după fiecare cură de 3 zile pentru chimioterapia care induce greaţă şi vărsături. Când a fost administrată o doză unică de 125 mg aprepitant oral în Ziua 1 şi de 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3 la subiecţi sănătoşi, cu stare clinică stabilizată pe o schemă de tratament cronic cu warfarină, nu s-a observat niciun efect al aprepitantului oral asupra ASC plasmatice a warfarinei R(+) sau S(-) determinată în Ziua 3; cu toate acestea, s-a observat o reducere cu 34 % a concentraţiei minime de warfarină S(-) (substrat al CYP2C9) însoţită de o reducere cu 14 % a INR la 5 zile după terminarea administrării aprepitantului oral.
Tolbutamidă
În cazul administrării orale a unor doze unice de 500 mg tolbutamidă anterior schemei terapeutice de 3 zile de aprepitant oral şi în Zilele 4, 8 şi 15, aprepitantul oral, administrat în doză de 125 mg în Ziua 1 şi de 80 mg pe zi în Zilele 2 şi 3, a scăzut ASC de tolbutamidă (substrat al CYP2C9) cu 23 % în Ziua 4, cu 28 % în Ziua 8 şi cu 15 % în Ziua 15.
Contraceptive hormonale
Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă în timpul administrării fosaprepitantului sau aprepitantului oral şi timp de 28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu fosaprepitant sau aprepitant oral şi timp de 2 luni după administrarea ultimei doze de aprepitant, trebuie utilizate metode contraceptive alternative sau suplimentare.
Într-un studiu clinic, au fost administrate doze unice dintr-un contraceptiv oral conţinând etinilestradiol şi noretindronă în Zilele 1 până la 21 împreună cu aprepitant oral 125 mg în Ziua 8 şi 80 mg pe zi în Zilele 9 şi 10, ondansetron 32 mg administrat intravenos în Ziua 8 şi dexametazonă administrată oral în doze de 12 mg în Ziua 8 şi 8 mg pe zi în Zilele 9, 10 şi 11. În zilele 9 până la 21 ale acestui studiu, s-au înregistrat reduceri de până la 64 % ale concentraţiilor minime de etinilestradiol şi reduceri de până la 60 % ale concentraţiilor minime de noretindronă.
Antagonişti 5-HT3
În studiile clinice privind interacţiunea, aprepitantul nu a prezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii ondansetronului, granisetronului sau hidrodolasetronului (metabolitul activ al dolasetronului).
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii aprepitantului
Administrarea concomitentă de fosaprepitant sau aprepitant cu substanţe active care inhibă activitatea CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori de protează) trebuie efectuată cu prudenţă, deoarece este de aşteptat ca asocierea să determine creşterea de mai multe ori a concentraţiilor plasmatice de aprepitant .
Trebuie evitată administrarea concomitentă a fosaprepitantului sau aprepitantului cu substanţe active puternic inductoare ale activităţii CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital), deoarece asocierea determină reducerea concentraţiilor plasmatice de aprepitant, cu posibila reducere a eficacităţii. Nu se recomandă administrarea concomitentă de fosaprepitant cu
preparate din plante conţinând sunătoare (Hypericum perforatum).
Ketoconazol
La administrarea unei doze unice de 125 mg aprepitant oral în Ziua 5 a unei scheme terapeutice de 10 zile cu ketoconazol în doză de 400 mg pe zi, inhibitor puternic al CYP3A4, ASC de aprepitant a crescut de aproximativ 5 ori şi timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al aprepitantului a crescut de aproximativ 3 ori.
Diltiazem
Perfuzarea a 100 mg fosaprepitant timp de 15 minute împreună cu administrarea diltiazemului 120 mg de 3 ori pe zi a determinat o creştere a ASC de aprepitant de 1,5 ori. Acest efect nu a fost considerat important din punct de vedere clinic.
Rifampicină
La administrarea unei doze unice orale de 375 mg aprepitant în Ziua 9 a unei scheme terapeutice de 14 zile cu rifampicină în doză de 600 mg pe zi, inductor puternic al CYP3A4, ASC de aprepitant a scăzut cu 91 % şi timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare a scăzut cu 68 %.

Administrarea de Ivemend 115 mg pulbere pt. sol. perf. în sarcină / alaptare:

Contracepţia la bărbaţi şi femei
Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă pe perioada administrării şi timp de 28 zile după administrarea fosaprepitantului sau a aprepitantului oral. Trebuie folosite metode contraceptive alternative sau de rezervă în timpul tratamentului cu fosaprepitant sau aprepitant oral şi timp de 2 luni după ultima doză de aprepitant.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea gravidelor la fosaprepitant şi aprepitant. Nu s-a stabilit complet potenţialul toxicităţilor fosaprepitantului şi aprepitantului asupra funcţiei de reproducere, deoarece în studiile la animale nu au putut fi atinse nivele de expunere superioare celor ale expunerii umane la doza terapeutică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Nu se cunosc efectele potenţiale ale modificărilor în reglarea neurokininei asupra funcţiei de reproducere. Ivemend nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
După administrarea intravenoasă de fosaprepitant, ca şi după administrarea orală de aprepitant, aprepitantul este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă aprepitantul este excretat în laptele uman. De aceea, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu Ivemend şi aprepitant oral.
Fertilitatea
Nu s-a stabilit în mod cert potenţialul fosaprepitantului şi aprepitantului de a afecta fertilitatea, deoarece în studiile la animale nu au putut fi atinse nivele de expunere superioare celor ale expunerii umane la doza terapeutică. Aceste studii de fertilitate nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra capacităţii de reproducere, fertilităţii, dezvoltării embrionare/fetale sau numărului şi
motilităţii spermatozoizilor.

Prezentare ambalaj:

Flacon de 10 ml din sticlă incoloră tip I cu un dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic şi un sigiliu din aluminiu, cu un capac detaşabil din plastic de culoare albastră.
Fiecare flacon conţine 115 mg fosaprepitant. Mărimi de ambalaj: 1 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Alte medicamente cu substanța activă fosaprepitantum:

IVEMEND 150 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Medicamente cu indicații asemănătoare cu Ivemend 115 mg pulbere pt. sol. perf.(din aceeași clasă):

Dacă ați descoperit inexactități în prospectul Ivemend 115 mg pulbere pt. sol. perf. vă rugăm să ne sesizați printr-un mesaj rapid de pe pagina de contact. Mulțumim anticipat!