Prospect Velcade 3,5 mg, pulbere pentru solutie injectabila

Substanța activă: bortezomibum

Producator: Janssen Pharmaceutica N.V., Belgia

Clasa ATC: [L01XX]: antineoplazice si imunomodulatoare >> citostatice >> alte citostatice >> alte citostatice

Grupa farmaceutică: alte antineoplazice

Indicații Velcade 3,5 mg, pulbere pentru solutie injectabila:

Velcade in asociere cu melfalan si prednison este indicat pentru tratamentul pacientilor cu mielom multiplu netratat anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari asociata cu transplant de maduva osoasa.

Velcade este indicat in monoterapie pentru tratamentul pacientilor cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel putin un tratament si care au fost deja supusi unui transplant de maduva osoasa sau nu au indicatie de transplant de maduva.

Contraindicații:

Hipersensibilitate la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienti.
Insuficienta hepatica severa.
Infiltrat pulmonar acut difuz si pericardita.

Administrare Velcade 3,5 mg, pulbere pentru solutie injectabila:

Tratamentul trebuie initiat si administrat sub supravegherea unui medic specialist si cu experienta in utilizarea medicamentelor chimioterapice.

Doze in monoterapie Doza initiala recomandata de bortezomib este de 1,3 mg/m2 suprafata corporala de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani (zilele 1, 4, 8 si 11), urmata de o perioada de pauza de 10 zile (zilele 12 - 21). Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intre dozele consecutive de Velcade trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.

Se recomanda ca la pacientii cu un raspuns terapeutic complet confirmat sa se administreze 2 cicluri terapeutice suplimentare de Velcade dupa confirmarea raspunsului. De asemenea, se recomanda ca la pacientii care raspund la tratament, dar la care nu se obtine o remisiune completa, sa se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu Velcade.

Pana in prezent, sunt disponibile date limitate privind repetarea tratamentului cu Velcade.

Ajustari ale dozajului in timpul tratamentului si reinitierii tratamentului in monoterapie Tratamentul cu Velcade trebuie intrerupt la aparitia oricarui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzand neuropatia, dupa cum este prezentat mai jos (vezi si pct. 4.4). Imediat dupa remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Velcade poate fi reinitiat cu o doza redusacu 25% (de la 1,3 mg/m2, redusa la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, redusa la 0,7 mg/m2). Daca efectele toxice nu se remit sau daca reapar la cea mai mica doza, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Velcade, cu exceptia cazului in care beneficiul tratamentului depaseste clar riscul.

Pacientii cu durere neuropaticasi/sau neuropatie periferica determinatade administrarea de bortezomid se trateaza dupa cum este prezentat in Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacientii cu neuropatie severa preexistenta pot fi tratati cu Velcade numai dupa o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1. Modificari recomandate* ale dozei la pacientii cu neuropatie determinata de bortezomid
Severitatea neuropatiei Modificarea dozei
Gradul 1 (parestezii, senzatie de slabiciune si/sau pierderea reflexelor) fara dureri sau pierderea functiei Nici o modificare
Gradul 1 cu dureri sau gradul 2 (interfera cu functia, dar nu cu activitatile cotidiene) Scaderea dozei la 1,0 mg/m2
Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 (interfera cu activitatile cotidiene) Intreruperea tratamentului cu Velcade pana la remiterea simptomelor de toxicitate. Cand efectele toxice s-au remis, se reinitiaza tratamentul cu Velcade, se scade doza la 0,7 mg/m2 si se schimba ritmul de administrare la o data pe saptamana
Gradul 4 (neuropatie senzoriala care genereaza handicap sau neuropatie motorie care are risc letal ori duce la paralizie si/sau neuropatie vegetativa severa)
Se intrerupe tratamentul cu Velcade

*Pe baza modificarilor dozelor in studiile de faza II si III la pacienti cu mielom multiplu si a experientei dupapunerea pe piata.

Copii si adolescenti Velcade nu este indicat pentru administrare la copii cu varsta sub 18 ani datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Varstnici
Nu sunt disponibile date care sa sugereze ca sunt necesare ajustari ale dozelor la pacientii cu varsta peste 65 de ani.

Insuficienta renalaLa pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata [Clearance-ul creatininei (ClCr)>20ml/min si 1,73mÂ²] farmacocinetica bortezomib nu este influentata; de aceea, la acesti pacienti nu este necesaramodificarea dozei. Nu se cunoaste daca farmacocinetica bortezomib este influentata la pacientii cu insuficienta renala severa care nu sunt supusi dializei(Cl Cr<20ml/min si 1,73mÂ², fara dializa). Deoarece dializa poate reduce concentratia de bortezomid, Velcade trebuie administrat dupa dializa.

Insuficienta hepaticaNu s-a studiat administrarea de Velcade la pacientii cu insuficienta hepatica. Insuficienta hepaticasevera poate influenta eliminarea bortezomibului si poate creste probabilitatea interactiunilor cu alte substante active. Pacientii cu insuficienta hepatica trebuie tratati cu prudenta maximasi trebuie avutain vedere o scadere a dozei.

Doze in terapia combinata
Velcade (bortezomib) este administrat in asociere cu melfalan si prednison administrate pe cale oralape parcursul a nouacicluri de tratament cu durata de 6 saptamani, dupacum este prezentat in Tabelul 2. In cadrul Ciclurilor 1-4, Velcade este administrat de doua ori pe saptamana (zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 si 32). In cadrul Ciclurilor 5-9, Velcade este administrat o data pe saptamana(zilele 1, 8, 22 si 29). Melfalan si prednison trebuie administrate oral in zilele 1, 2, 3 si 4 din prima saptamana a fiecarui ciclu.

Tabelul 2 Doze recomandate pentru Velcade, cand este utilizat in asociere cu melfalan si prednison la pacientii cu mielom multiplu netratat anterior

Velcade de doua ori pe saptamana (Ciclurile 1-4)
Saptamana 1 2 3 4 5 6
Vc (1,3 mg/m2) Ziu a 1 --Ziu a 4 Ziu a 8 Ziu a 11 perioa da de pauza Ziua 22 Ziu a 25 Ziua 29 Ziua 32 perioadade pauza
M(9 mg/m2) P(60 mg/m2) Ziu a 1 Ziu a 2 Ziu a 3 Ziu a 4 - perioa da de pauza - perioadade pauza

Velcade o data pe saptamana (Ciclurile 5-9)
Saptamana 1 2 3 4 5 6
Vc (1,3 mg/m2) Ziu a 1 --- Ziu a 8 perio adade pauz a Ziua 22 Ziua 29 perioada de pauza
M(9 mg/m2) P(60 mg/m2) Ziu a 1 Ziu a 2 Ziu a 3 Ziu a 4 perio adade pauz a - perioada de pauza

Vc = Velcade; M = melfalan, P = prednison

Ajustarea dozelor pentru tratamentul asociat

Modificari ale dozei si reinitierea tratamentului atunci cand Velcade este administrat in asociere cu melfalan si prednison

Inainte de inceperea unui nou ciclu de tratament:
Numarul de trombocite trebuie sa fie â"°Â¥ 70 x 109/l si numarul absolut de neutrofile trebuie sa fie â"°Â¥1,0 x 109/l
Efectele toxice non-hematologice trebuie sa se remita pana la Gradul 1 sau valoarea initiala

Tabelul 3-Modificari ale dozei in timpul ciclurilor ulterioare:

Toxicitate

Toxicitate hematologica in timpul unui ciclu

Daca in ciclul anterior se observaneutropenie sau trombocitopenie de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie
Daca numarul de trombocite - 109/l sau NAN 0,75 x 109/l intr-o zi in care se administreazaVelcade (alta decat Ziua 1)
Dacanu sunt administrate mai multe doze de Velcade dintr-un ciclu (â"°Â¥ 3 doze in timpul administrarii de doua ori pe saptamana sau 2 doze in timpul administrarii o data pe saptamana)

Modificarea dozei sau intreruperea tratamentului

In urmatorul ciclu trebuie avuta in vedere scaderea dozei de melfalan cu 25%.

Terapia cu Velcade trebuie intrerupta

Doza de Velcade trebuie redusa cu un nivel (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2)

Toxicitate

Toxicitati non-hematologice de Gradul 3

Modificarea dozei sau intreruperea tratamentului

Tratamentul cu Velcade trebuie intrerupt panacand simptomele toxicitatii s-au remis la Gradul 1 sau valoarea initiala. Apoi, Velcade poate fi reinitiat cu o reducere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropaticasi/sau neuropatie periferica asociate cu Velcade, se mentine si/sau se modifica Velcade dupa cum este prezentat in Tabelul 1.

Pentru informatii suplimentare privind melfalan si prednison, cititi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Mod de administrare
Solutia reconstituita se administreaza sub forma de injectie intravenoasain bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmata de spalare cu solutie injectabila de clorurade sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Acțiune:

Acest medicament a fost autorizat in Conditii exceptionale. Aceasta inseamna ca din ratiuni stiintifice nu a fost posibila obtinerea de informatii complete privind acest medicament. Agentia Europeana a Medicamentului (EMEA) va revizui in fiecare an orice informatii noi disponibile si acest RCP va fi actualizat, dupacum va fi necesar.

Mecanismul de actiune Bortezomibul este un inhibitor proteazomal. Este special conceput sa inhibe activitatea asemanatoare chemotripsinei a proteazomului 26S in celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic mare care degradeazaproteinele de care se leaga ubicuitina. Calea metabolica ubicuitin-proteazomalaare un rol esential in reglarea turnover-ului proteinelor specifice, mentinand astfel homeostazia in interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S impiedica aceasta proteolizatintitasi afecteazamultiplele cascade de semnale din interiorul celulei, avand ca rezultat final moartea celulei canceroase.

Bortezomibul prezinta selectivitate mare pentru proteazom. La concentratii de 10 ÎÂ¼M, bortezomibul nu inhiba nici unul dintr-o mare varietate de receptori si proteaze cercetate si este de peste 1500 ori mai selectiv fata de proteazom decat fata de urmatoarea enzima pe care o prefera. Cinetica inhibarii proteazomale s-a evaluat in vitro si s-a evidentiat ca bortezomibul disociazade pe proteazom cu un timp de injumatatire plasmatica de 20 minute, prin aceasta demonstrand ca inhibarea proteazomalaprin bortezomib este reversibila.

Inhibarea proteazomala mediata prin bortezomib afecteazacelulele canceroase in cateva feluri, incluzand, dar fara a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controleaza progresia ciclului celular si activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea ciclului celular si apoptoza. NF-kB este un factor de transcriptie a carui activare este necesarapentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv cresterea si supravietuirea celulara, angiogeneza, interactiunile celula-celulasi metastazarea. In mielom, bortezomibul afecteaza capacitarea celulelor mielomatoase de a interactiona cu micromediul din maduva osoasa.

Cercetarile experimentale au demonstrat ca bortezomibul este citotoxic pentru o varietate de tipuri de celule canceroase si ca celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele proapoptozice ale inhibarii proteazomale decat celulele normale. Bortezomibul determina reducerea cresterii tumorale in vivo in multe modele tumorale preclinice, inclusiv in mielomul multiplu.

Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo si pe modele animale sugereaza caacesta creste diferentierea si activitatea osteoblastelor si inhiba functia osteoclastelor. Aceste efecte au fost observate la pacienti cu mielom multiplu diagnosticati cu o boala osteolitica in stadiu avansat si care au fost tratati cu bortezomib.

Eficacitatea clinica la pacienti cu mielom multiplu netratat anterior:
Un studiu clinic prospectiv (VISTA), de faza III, deschis, randomizat (1:1), international, care a inclus 682 pacienti cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina daca Velcade (1,3 mg/m2) in asociere cu melfalan (9 mg/m2) si prednison (60 mg/m2) a determinat o imbunatatire a timpului pana la progresia bolii (TPP) comparativ cu melfalan (9 mg/m2) si prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat pentru maximum 9 cicluri (aproximativ 54 saptamani) si a fost intrerupt precoce datorita progresiei bolii sau toxicitatii majore.

Compoziție Velcade 3,5 mg, pulbere pentru solutie injectabila:

Fiecare flacon contine bortezomib 1 mg (sub formade ester boronic de manitol).

Dupa reconstituire, 1 ml solutie injectabila contine bortezomib 1 mg.

Precauții:

Toxicitate gastro-intestinala Efectele toxice gastro-intestinale, inclusiv greata, diaree, varsaturi si constipatie sunt foarte frecvente in timpul tratamentului cu Velcade. Mai putin frecvent au fost raportate cazuri de ileus, de aceea pacientii cu constipatie trebuie monitorizati atent.

Toxicitate hematologica Tratamentul cu Velcade se asociaza foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie si anemie). Cel mai frecvent efect toxic hematologic este trombocitopenia tranzitorie. Trombocitele au atins valoarea minima in ziua 11 a fiecarui ciclu de tratament cu Velcade. Nu s-a evidentiat trombocitopenie cumulativa, nici in studiul de faza II cu extensie. Numarul mediu de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea initiala. La pacientii cu mielom in stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numarul de trombocite anterior tratamentului: la pacientii cu numar initial de trombocite <75000/ÎÂ¼l, 90% din 21 pacienti au prezentat in timpul studiului numar de trombocite â"°Â¤25000/ÎÂ¼l, inclusiv 14% cu <10000/ÎÂ¼l; spre deosebire, la pacientii cu un numar initial de trombocite >75000/ÎÂ¼l, numai 14% din 309 pacienti au prezentat in timpul studiului un numar de trombocite â"°Â¤25 x 109/l. Numarul de trombocite trebuie monitorizat inainte de administrarea fiecarei doze de Velcade. Tratamentul trebuie intrerupt in cazul in care numarul de trombocite este <25000/ÎÂ¼l si dupa remisiune se reinitiaza cu o doza scazuta(vezi pct. 4.2). Beneficiul potential al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, in special in cazul trombocitopeniei moderate pana la severasi a factorilor de risc pentru hemoragie.

De aceea, hemograma completa, inclusiv numaratoarea trombocitelor, trebuie monitorizata frecvent in timpul tratamentului cu Velcade.

Neuropatie periferica Tratamentul cu Velcade se asociaza foarte frecvent cu neuropatie periferica predominant senzitiva,. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severa cu saufara neuropatie perifericasenzoriala. Incidenta neuropatiei periferice creste la inceputul tratamentului si s-a observat ca este maximain timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzatie de arsura, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatica sau senzatie de slabiciune. Pacientii la care apare sau se agraveaza neuropatia periferica, trebuie supusi unei evaluari neurologice si pot necesita modificarea dozei sau a schemei de administrare a Velcade (vezi pct. 4.2).Neuropatia a fost tratata cu terapie de sustinere si alte terapii. Ameliorarea sau remiterea neuropatiei periferice s-a raportat la 51% dintre pacientii cu neuropatie periferica de grad â"°Â¥2 intr-un studiu clinic de faza III, la pacientii cu mielom multiplu care au primit monoterapie, si, respectiv, la 71% dintre pacientii cu neuropatie perifericade grad 3 sau 4 sau neuropatie periferica care determina intreruperea tratamentului in studiile clinice de faza II.

La unele reactii adverse cum sunt hipotensiunea arteriala posturalasi constipatia severa cu ileus poate exista in plus fata de neuropatia perifericasi o contributie a neuropatiei vegetative. Informatiile despre neuropatia vegetativa si contributia acesteia la aceste reactii adverse sunt limitate.

Convulsii
La pacientii fara antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai putin frecvent convulsii. Cand se trateaza pacienti cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precautii speciale.

Hipotensiune arteriala Tratamentul cu Velcade se asociazafrecvent cu hipotensiune arteriala ortostatica/posturala. Majoritatea reactiilor adverse sunt usoare pana la moderate si apar in timpul tratamentului. La pacientii la care apare hipotensiune arteriala ortostaticain timpul tratamentului cu Velcade nu s-a evidentiat existenta hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu Velcade. La majoritatea pacientilor a fost necesar tratament pentru hipotensiunea arteriala ortostatica. O mica parte dintre pacientii cu hipotensiune arteriala ortostatica au prezentat episoade de sincopa. Hipotensiunea arteriala ortostatica/posturala nu a avut o legatura stansa cu administrarea in bolus a medicamentului Velcade. Nu se cunoaste mecanismul acestui eveniment, desi o componenta poate fi datorataneuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativa poate avea legatura cu bortezomibul sau bortezomibul poate agrava o afectiune preexistenta, cum este neuropatia diabetica sau amiloida. Se recomandaprudenta la pacientii cu antecedente de sincopasi la care se administreaza medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arteriala; sau la pacientii deshidratati din cauza diareei sau a varsaturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi si/sau de simpatomimetice. Pacientii trebuie instruiti sa se adreseze medicului daca apar simptome de ameteala, confuzie sau lesin.

Sindrom de leucoencefalopatie posterioara reversibila (SLPR)
Au fost raportate cazuri de SLPR la pacientii carora li s-a administrat Velcade. SLPR este o boalaneurologica rara, cu evolutie rapida, reversibila, care se manifesta prin crize convulsive, hipertensiune arteriala, cefalee, letargie, confuzie, orbire si alte tulburari neurologice si oculare. Imagistica cerebrala, de preferinta RMN (rezonanta magnetica nucleara), este utilizata pentru a confirma diagnosticul. La pacientii care dezvolta SLPR, intrerupeti tratamentul cu Velcade. Siguranta reinceperii terapiei cu Velcade la pacientii care au avut anterior SLPR nu este cunoscuta.

Insuficienta cardiacaIn timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea in mod acut sau agravarea insuficientei cardiace congestive si/sau aparitia unei fractii de ejectie a ventriculului stang reduse. Intrun studiu comparativ, randomizat, de faza III, in monoterapie, incidenta insuficientei cardiace congestive in grupul tratat cu Velcade a fost similara cu cea din grupul tratat cu dexametazona. Retentia de lichide poate fi un factor predispozant pentru semnele si simptomele de insuficienta cardiaca. Pacientii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezenta trebuie monitorizati atent.

Investigatii ECGIn studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fara a fi stabilita cauza.

Tulburari pulmonare La pacientii tratati cu Velcade s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscuta precum pneumonie, pneumonie infiltrativa, infiltrat pulmonar si sindrom de detresarespiratorie acuta (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandaefectuarea unei radiografii toracice inainte de tratament pentru a determina daca sunt necesare masuri diagnostice suplimentare si pentru a servi ca referinta pentru eventuale modificari pilmonare post tratament. In eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul si pacientii trebuie tratati corespunzator. Inainte de a continua terapia cu Velcade trebuie luat in considerare raportul risc/beneficiu.

Intr-un studiu clinic, doi pacienti (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabina (2 g/m2 si zi) in perfuzie continua timp de 24 ore, in asociere cu daunorubicinasi Velcade, pentru leucemie mieloida acuta cu recadere, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului si studiul a fost incheiat. De aceea, acest regim specific cu administrare concomitenta de citarabina in doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continua pe durata 24 de ore, nu este recomandat.

Insuficienta renala
Complicatiile renale sunt frecvente la pacientii cu mielom multiplu. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent.

Insuficienta hepaticaPacientii cu insuficienta hepatica trebuie tratati cu prudenta maximasi trebuie avuta in vedere scaderea dozei.

Reactii hepatice
S-au raportat cazuri rare de insuficienta hepatica la pacientii tratati cu medicatii multiple concomitent si care aveau boli asociate grave. Alte reactii hepatice raportate includ cresteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie si hepatita. Aceste modificari pot fi reversibile dupa intreruperea tratamentului cu bortezomib.

Sindromul de liza tumorala
Deoarece bortezomibul este o substanta citotoxica, poate distruge rapid celulele plasmatice maligne si pot sa apara complicatiile sindromului de liza tumorala. Pacientii cu impregnare neoplazica mare, anterior tratamentului sunt expusi riscului de sindrom de liza tumorala. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent si trebuie luate precautiile adecvate.

Amiloidoza
Nu este cunoscut impactul inhibarii proteozomale de catre bortezomib in bolile cu acumulare de proteine, cum este amiloidoza. Se recomanda prudenta la acesti pacienti.

Administrarea concomitenta de anumite medicamente
Pacientii trebuie sa fie monitorizati atent cand li se administreaza bortezomib in asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomanda prudentacand bortezomibul se administreaza in asociere cu substraturi pentru CYP3A4 sau CYP2C19. La pacientii la care se administreaza oral medicamente pentru scaderea glicemiei este necesaraconfirmarea unei functii hepatice normale si trebuie manifestata prudenta.

Reactii potentiale mediate prin complexe imune
S-au raportat, mai putin frecvent, reactii potentiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reactii de tip boala serului, poliartrita cu eruptii cutanate si glomerulonefrita proliferativa. Daca apar reactii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.

Atenționări:

Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Velcade poate avea o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Velcade poate fi asociat foarte frecvent cu oboseala, frecvent cu ameteli, mai putin frecvent cu sincopa, hipotensiune arteriala ortostatica/posturala sau in mod frecvent cu vedere incetosata. In consecinta, pacientii trebuie sa fie prudenti cand folosesc utilaje sau conduc vehicule.

Reacții adverse ale Velcade 3,5 mg, pulbere pentru solutie injectabila:

In 5 studii clinice necomparative de faza II si a unui studiu clinic comparativ de faza III cu Velcade comparativ cu dexametazona, la 663 pacienti cu mielom multiplu refractar la tratament sau cu recaderi, dintre care la 331 pacienti s-a administrat Velcade in monoterapie, s-au raportat urmatoarele reactii adverse considerate de catre investigatori a avea cel putin o relatie cauzala, posibilasau probabila cu Velcade. Baza de date pentru siguranta medicamentului cuprinde informatii de la pacienti cu mielom multiplu sau leucemie limfocitara cu celule B (CLL). Pacientii au fost tratati cu Velcade ca medicatie unicasau in asociere cu dexametazona.

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos dupa o clasificare pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, <1/10); mai putin frecvente (/1 000, <1/100); rare (/10 000, <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor existente).In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 4: Reactii adverse la pacienti cu mielom multiplu refractar/recidivant
Infectii si infestari
Foarte frecvente: herpes zoster (inclusiv forma diseminata)
Frecvente: pneumonie, bronsita, sinuzita, nazofaringita, herpes simplex.
Mai putin frecvente: septicemie, bacteriemie, pneumonie pneumococica, bronhopneumonie, infectii ale tractului respirator superior si inferior, infectii de cateter, infectii pleurale, infectii cu Haemophilus, infectii cu citomegalovirus, gripa, mononucleoza infectioasa, varicela, infectii ale tractului urinar, gastroenterita, infectii candidozice, infectii micotice, nevralgie postherpetica, candidoza orala, blefarita, septicemie, infectii.

Tumori beningne si maligne (inclusiv chisturi si polipi)
Mai putin frecvente: sindrom de liza tumorala.

Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie. Frecvente: leucopenie, limfopenie. Mai putin frecvente: pancitopenie, neutropenie febrila, anemie hemolitica, purpuratrombocitopenica, limfadenopatie.
Mai putin frecvente: pancitopenie, neutropenie febrila, anemie hemolitica, purpuratrombocitopenica, limfadenopatie.

Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: hipersensibilitate, hipersensibilitate mediata prin complexe imune, reactii potential mediate prin complexe imune cum ar fi reactie tip boala serului, poliartrita cu eruptie cutanatasi glomerulonefrita proliferativa

Tulburari endocrine Mai putin frecvente: secretie inadecvata de hormon antidiuretic (ADH).
Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: scaderea apetitului alimentar
Frecvente: deshidratare, hiperglicemie, hipokaliemie. Mai putin frecvente: hipercalcemie, hiperkaliemie, hiperuricemie, hiponatremie, hipernatremie, hipocalcemie, hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipoglicemie, cresterea apetitului alimentar, casexie, deficit de vitamina B12.
Tulburari psihice
Frecvente: confuzie, depresie, insomnie, anxietate. Mai putin frecvente: agitatie, delir, halucinatii, neliniste, instabilitate emotionala, modificari ale starii mentale, tulburari de somn, iritabilitate, visuri anormale. Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: neuropatie periferica, neuropatie senzoriala periferica, parestezii, cefalee. Frecvente: ameteli (excluzand vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor Mai putin frecvente: paraplegie, hemoragie intracraniana, hemoragie subarahnoidiana, convulsii), neuropatie motorie periferica, sincopa, pareza, tulburari de atentie, hiperactivitate, ageuzie, somnolenta, migrena, tulburari cognitive, miscari spasmodice, ameteli posturale, sciatica, mononeuropatie, tulburari de vorbire, sindromul picioarelor nelinistite.
Tulburari oculare Frecvente: vedere incetosata, dureri oculare. Mai putin frecvente: hemoragii oculare, tulburari de vedere, xeroftalmie, conjunctivita, secretii oculare, fotofobie, iritatii oculare, cresterea secretiei lacrimale, hiperemie conjunctivala, tumefactii oculare.

Tulburari acustice si vestibulare Frecvente: vertij. Mai putin frecvente: surditate, tinnitus, hipoacuzie, afectarea auzului.
Tulburari cardiace Mai putin frecvente: stop cardiac, soc cardiogen, infarct miocardic, angina pectorala, anginainstabila, dezvoltarea sau exacerbarea insuficientei cardiace congestive, insuficienta cardiaca, hipokinezie ventriculara, edem pulmonar si edem pulmonar acut, bloc sinusal, bloc atrioventricular complet, tahicardie sinusala, tahicardie supraventriculara, aritmii, fibrilatie atriala, palpitatii. Rare: reinstalarea fractiei scazute de ejectie ventriculare stangi

Tulburari vasculare Frecvente: hipotensiune arteriala ortostaticasi posturala, hipotensiune arteriala, flebita, hematoame, hipertensiune arteriala. Mai putin frecvente: hemoragie cerebrala, vasculita, accident cerebrovascular, hipertensiune pulmonara, petesii, echimoze, purpura, vasculita, modificari de culoare la nivelul venelor, turgescenta venoasa, hemoragii la nivelul plagilor, congestia fetei, bufeuri,
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Foarte frecvente: dispnee. Frecvente: dispnee de efort, epistaxis, tuse, rinoree. Mai putin frecvente: stop respirator, hipoxie, congestie pulmonara, efuziuni pleurale, astm bronsic, alcaloza respiratorie, tahipnee, wheezing, congestie nazala, raguseala, rinita, hiperventilatie, ortopnee, dureri toracice, dureri sinusale, dureri in gat, tuse productiva.

Tulburari gastro-intestinale.
Foarte frecvente: varsaturi, diaree, greata, constipatie. Frecvente: dureri abdominale, stomatita, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenta, distensie abdominala, sughit, ulceratii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie. Mai putin frecvente: pancreatita acuta, ileus paralitic, colita asociata administrarii de antibiotice, colita, hematemeza, diaree hemoragica, hemoragii gastro-intestinale, hemoragii rectale, enterita, disfagie, disconfort abdominal, eructatii, tulburari de motilitate gastro-intestinala, dureri la nivelul cavitatii bucale, senzatie de greata/de varsaturi, tulburari ale tranzitului intestinal, dureri splenice, esofagita, gastrita, boala de reflux gastro-esofagian, dureri gastro-intestinale, sangerari gingivale, dureri gingivale, hernie hiatala, sindrom de colon iritabil, petesii ale mucoasei bucale, hipersecretie salivara, limba saburala, modificari de culoare ale limbii, fecalom.

Tulburari hepatobiliare. Mai putin frecvente: hepatita, hemoragii hepatice, hipoproteinemie, hiperbilirubinemie.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Foarte frecvente: eruptii cutanate. Frecvente: edeme periorbitale, urticarie, eruptii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoratie, piele uscata, eczema. Mai putin frecvente: eruptii cutanate eritematoase, reactii de fotosensibilizare, contuzii, prurit generalizat, eruptii cutanate maculare, eruptii cutanate papuloase, psoriazis, eruptii cutanate generalizate, edeme palpebrale, edem facial, dermatite, alopecie, boli ale unghiilor, modificari de culoare ale tegumentelor, dermatitaatopica, textura anormala a parului, eruptii cutanate la caldura, transpiratii nocturne, escare de decubit, ihtioza, noduli cutanati.
Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv Foarte frecvente: mialgii. Frecvente: slabiciune musculara, dureri musculoscheletice, dureri la nivelul membrelor, crampe musculare, artralgii, dureri osoase, dureri de spate, edeme periferice, Mai putin frecvente: spasme musculare, rupturi musculare sau senzatie de greutate, rigiditate musculara, tumefierea articulatiilor, rigiditatea articulatiilor, dureri fesiere, edeme, dureri la nivelul articulatiei temporomandibulare.

Tulburari renale si ale cailor urinare Frecvente: insuficienta renala, disurie. Mai putin frecvente: insuficienta renala acuta, insuficienta renala, oligurie, colica renala, hematurie, proteinurie, retentie de urina, mictiuni frecvente, dificultati la mictiune, lombalgii, incontinenta urinara, mictiuni imperioase.
Tulburari ale aparatului genital si sanului Mai putin frecvente: durere testiculara, disfunctie erectila.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: oboseala, febra.
Frecvente: astenie, slabiciune, letargie, rigiditate musculara, maleza, sindrom pseudogripal, edeme periferice, dureri toracice, durere, edem.
Mai putin frecvente: cadere din picioare, hemoragii la nivelul mucoaselor, inflamarea mucoaselor, nevralgie, flebita la locul injectarii, extravazare inflamatorie, sensibilitate, eritem la locul injectarii, senzatie de frig, nevralgie, senzatie de presiune la nivelul pieptului, disconfort toracic, durere inghinala, senzatie de constrictie toracica.
Leziuni si intoxicatii
Mai putin frecvente: complicatii legate de cateter, dureri post-administrare, hemoragii postadministrare, arsuri.

Rezumatul datelor de siguranta la pacientii cu mielom multiplu netratat anterior:

Tabelul nr. 5 de mai jos prezinta datele de sigurantade la 340 pacienti cu mielom multiplu netratat anterior, carora li s-a administrat Velcade (1,3 mg/m2) in asociere cu melfalan (9 mg/m2) si prednison (60 mg/m2) intr-un studiu clinic prospectiv, de faza III.

In general, profilul de siguranta al pacientilor tratati cu Velcade in monoterapie a fost similar cu cel observat la pacientii tratati cu Velcade in asociere cu melfalan si prednison.

Tabelul 5: Reactii adverse legate de tratament raportate la â"°Â¥ 10% din pacientii tratati cu Velcade in asociere cu melfalan si prednison

-------------- Vc+M+P ---------------------------- M+P --------------
(n=340) (n=337)
Clasificarea conform MedDRA Total Grad de toxicitate, n Total Grad de toxicitate, n
pe aparate, sisteme si organe (%) (%)
Termen Preferat n (%) 3 = 4 n (%) 3 = 4
Infectii si infestari
Herpes Zoster
Tulburari hematologice si 39 (11) 11 (3) 0 9 (3) 4 (1) 0
limfatice
Trombocitopenie 164 (48) 60 (18) 57 (17) 140 (42) 48 (14) 39 (12)
Neutropenie 160 (47) 101 (30) 33 (10) 143 (42) 77 (23) 42 (12)
Anemie 109 (32) 41 (12) 4 (1) 156 (46) 61 (18) 18 (5)
Leucopenie 108 (32) 64 (19) 8 (2) 93 (28) 53 (16) 11 (3)
Limfopenie 78 (23) 46 (14) 17 (5) 51 (15) 26 (8) 7 (2)
Tulburari metabolice si de nutritie
Anorexie 64 (19) 6 (2) 0 19 (6) 0 0
Tulburari psihice
Insomnie 35 (10) 1 (<1) 0 21 (6) 0 0
Tulburari ale sistemului nervos
Neuropatie periferica 156 (46) 42 (12) 2 (1) 4 (1) 0 0
Nevralgie 117 (34) 27 (8) 2 (1) 1 (<1) 0 0
Parestezie 42 (12) 6 (2) 0 4 (1) 0 0
Tulburari gastro-intestinale
Greata 134 (39) 10 (3) 0 70 (21) 1 (<1) 0
Diaree 119 (35) 19 (6) 2 (1) 20 (6) 1 (<1) 0
Varsaturi 87 (26) 13 (4) 0 41 (12) 2 (1) 0
Constipatie 77 (23) 2 (1) 0 14 (4) 0 0
Dureri la nivelul abdomenului superior 34 (10) 1 (<1) 0 20 (6) 0 0
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Eruptii cutanate tranzitorii 38 (11) 2 (1) 0 7 (2) 0 0
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Oboseala 85 (25) 19 (6) 2 (1) 48 (14) 4 (1) 0
Astenie 54 (16) 18 (5) 0 23 (7) 3 (1) 0
Febra 53 (16) 4 (1) 0 19 (6) 1 (<1) 1 (<1)
Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirala trebuie luata in considerare la pacientii tratati cu Velcade. Intr-un studiu clinic de faza III efectuat la pacienti cu mielom multiplu netratat anterior, incidenta globala a reactivarii virusului herpes zoster a fost mai frecventa la pacientii tratati cu Vc+M+P comparativ cu MP (14% comparativ cu 4%). Profilaxia antivirala a fost administrata la 26% din pacientii grupului tratat cu Vc+M+P. Incidenta virusului herpes zoster la pacientii din grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 17% pentru pacientii carora nu li s-a administrat profilaxie antiviralacomparativ cu 3% pentru pacientii carora li s-a administrat profilaxie antivirala.

Experienta dupa punerea pe piata

In tabelul 6 sunt prezentate reactiile adverse semnificative clinic, raportate in urma utilizarii Velcade post-autorizare si care este posibil sa se fi raportat sau nu in studii clinice: Frecventa acestora nu este cunoscuta

Tabelul 6: Reactii adverse raportate dupapunerea pe piata
Infectii si infestari
Frecventa necunoscuta Meningoencefalita herpetica, soc septic.
Tulburari ale sistemului imunitar
Frecventa necunoscuta Angioedem
Tulburari ale sistemului nervos
Frecventa necunoscuta Encefalopatie, neuropatie vegetativa, sindrom de leucoencefalopatie posterioara reversibila
Tulburari oculare
Frecventa necunoscuta Herpes oftalmic
Tulburari cardiace
Frecventa necunoscuta Tamponada cardiaca, pericardita, stop cardiac si cardio-respirator, aritmii ventriculare, bloc atrio-ventricular complet, fibrilatie atriala, tahicardie, tahicardie sinusalasi ventriculara
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale (vezi pct. 4.4)
Frecventa necunoscuta Pneumonita, pneumonie, pneumonie interstitiala, sindrom de detresarespiratorie acuta(SDRA), pneumopatie infiltrativa difuza acuta, hipertensiune pulmonara, insuficientarespiratorie, hemoragie alveolopulmonara, edem pulmonar acut, edem pulmonar, embolie pulmonara, embolii periferice
Tulburari gastrointestinale
Frecventa necunoscuta Colita ischemica
Tulburari hepatobiliare
Frecventa necunoscuta Insuficienta hepatica
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecventanecunoscuta: Sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica, dermatoza acutaneutrofilica febrila (sindromul Sweet), eruptie cutanata vasculitica (inclusiv vasculita leucocitoclastica)

Supradozajul:

La pacienti, supradozajul cu doze mai mari de douaori decat dozele recomandate s-a asociat cu instalarea acuta a hipotensiunii arteriale simptomatice si a trombocitemiei cu evolutie letala. Pentru studiile farmacologice preclinice de siguranta cardiovasculara.

Nu se cunoaste un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. In eventualitatea unui supradozaj, semnele vitale ale pacientului trebuie monitorizate si trebuie acordata asistenta medicalaadecvata de sustinere a presiunii sanguine (precum lichide, substante presoare si/sau agenti inotropi) si a temperaturii corpului.

Interacțiuni cu alte medicamente:

Studiile in vitro demonstreaza ca bortezomibul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 si 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Avand ca argument contributia limitata (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se asteaptaca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 sa afecteze distributia generala a bortezomibului. Un studiu de interactiune bazat pe datele de la 12 pacienti, de evaluare a efectelor ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4, a aratat o crestere medie de 35% a ASC pentru bortezomib (II90% [1,032 la 1,772].De aceea pacientii trebuie sa fie atent monitorizati atunci cand li se administreaza bortezomib concomitent cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir)

Intr-un studiu de interactiune bazat pe date de la 17 pacienti, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19, nu s-a evidentiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului.

In absenta studiilor de interactiune de evaluare a efectului inductorilor CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomibului, pacientii trebuie sa fie atent monitorizati cand li se administreazabortezomib concomitent cu inductori potenti ai CYP3A4 (de exemplu rifampicina)

Un studiu de interactiune medicamentoasa efectuat pentru evaluarea efectului melfalan-prednison asupra bortezomid a demonstrat o crestere de 17% a mediei ASC pentru bortezomib, pe baza datelor obtinute de la 21 pacienti. Aceasta nu este considerata relevanta din punct de vedere clinic.

In timpul studiilor clinice, la pacientii diabetici tratati cu medicamente administrate oral care scad glicemia s-au raportat mai putin frecvent si frecvent hipoglicemie si hiperglicemie. Pacientii tratati cu antidiabetice orale si la care se administreazaVelcade pot necesita monitorizarea atenta a glicemiei si ajustarea dozei de antidiabetice orale.

Administrarea de Velcade 3,5 mg, pulbere pentru solutie injectabila în sarcină / alaptare:

Potentialul teratogen al bortezomibului nu a fost studiat complet.

In studiile non-clinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltarii embrionului/fatului la sobolan si iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a se determina efectele bortezomib asupra nasterii si dezvoltarii post-natale. Velcade nu trebuie administrat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar.

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la Velcade in timpul sarcinii. In timpul tratamentului si trei luni dupa tratament, pacientii barbati si femei cu potential fertil trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace. Daca Velcade se utilizeaza in timpul sarcinii sau daca pacienta devine gravidain timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informata despre riscurile potentiale pentru fat.

La om, nu se cunoaste daca bortezomib se excreta in laptele matern. Din cauza potentialului medicamentului Velcade de a determina reactii adverse grave la sugarii alimentati la san,, alaptarea trebuie intrerupta pe perioada tratamentului cu Velcade.

Prezentare ambalaj:

Pulbere sub forma de aglomerat de culoare alba pana la aproape alba.

Flacon din sticlade tip I cu capacitate de 5 ml, prevazut cu dop din cauciuc bromobutilic si o capsa dinaluminiu, cu un capac verde. Flaconul este continut intr-un ambalaj transparent de tip blister alcatuit din compartimente si capac.

Ambalaj ce contine un flacon de unica folosinta.

Alte medicamente cu substanța activă bortezomibum:

Medicamente cu indicații asemănătoare cu Velcade 3,5 mg, pulbere pentru solutie injectabila(din aceeași clasă):

Dacă ați descoperit inexactități în prospectul Velcade 3,5 mg, pulbere pentru solutie injectabila vă rugăm să ne sesizați printr-un mesaj rapid de pe pagina de contact. Mulțumim anticipat!